警钟长鸣:重视药物性肾损害

警钟长鸣:重视药物性肾损害（中国医学论坛报）
北京大学第一医院肾内科     李晓玫 苏涛


    当前临床用药品种日趋丰富，药物不良反应（ADR）与药物不良事件（ADE）日益增加。药物性肾损害（药物相关性肾脏病）通常是指由ADR或ADE所致的药源性肾脏病，具有不同临床特征与病理类型，构成当前院内获得性急性肾损害的主要组成部分。

    分型及发病情况

    药物性肾损害根据用药与发病的关系，可分为四种类型。①量效关系密切型：ADR与用药种类、剂量关系密切，可以预测，虽发病率高，但采取防治措施可降低死亡率。②量效关系不密切型：ADR与用药剂量无关，常由药物或患者个体差异造成，无法预测，虽发病率低但死亡率高；③长期用药致病型：常指药物慢性累积毒性及后遗作用等所致；④药后致病型：常指药物的生殖毒性及致癌性等。药物性肾损害多为前三类。

    药物性肾损害涉及众多药物及其剂型、品种及给药途径，文献报告的致病药物达数百种。对近年国内ADR资料分析后表明，目前致病药物中以β内酰胺类为首的抗生素最常见（约39%~54%），其次为解热镇痛药。喹诺酮类及中药相关性肾损害发病率的不断升高应引起医务工作者的足够重视。此外，尚有众多中药及新型药物导致肾损害的特点尚未被认识。

    临床表现

    药物可通过直接肾毒性造成肾缺血、免疫反应激活及形成结晶或管型阻塞肾小管等造成肾损害，最常见的临床表现为急、慢性肾损害伴明显肾小管功能障碍（肾性糖尿、肾小管酸中毒等）。其他少见表现包括肉眼血尿、肾病综合征、尿崩症等。

     除肾损害外，患者可同时出现药物热、药疹、外周血嗜酸性粒细胞增多等全身过敏反应，以及药物性肝损害、血液系统损害等肾外脏器受损表现。慢性肾损害患者还可伴发泌尿系统肿瘤。

    易感人群

    用药后发生肾损害既与个体差异有关，还与用药时间、剂量、患者生理状态、合并基础疾病等相关。

    目前较公认的药物性肾损害易感人群包括：①既往存在慢性肾脏疾病或肾功能不全者；②肾血流量不足或血流灌注不良者（见于过度利尿、脱水、心衰，或联合应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类降压药、解热镇痛药、利尿剂，或存在孤立肾、双侧肾动脉狭窄等）；③高龄患者；④因复杂或慢性疾病同时联用多种药物者（常见于大手术、器官移植及重症监护室内患者）。

    抗生素相关性肾损害

    ●β内酰胺类最常导致肾损害，主要表现为急性间质性肾炎（AIN），常与药物剂量无关。

    ●甲氧西林、头孢菌素类可导致典型的急性过敏性间质性肾炎，而半合成青霉素所致AIN的过敏表现不如前者明显。部分患者因用药剂量过大或静脉滴注速度过快导致血药浓度急剧升高，药物可直接以原形随尿排出而损伤尿路黏膜，表现为镜下血尿或肉眼血尿，导致急性肾小管坏死（ATN）。

    ●喹诺酮类药物相关性肾损害常在用药后数小时至数周内出现，以非少尿型ATN多见，也可表现为AIN，肉眼血尿少见。

    ●多种氨基糖苷类药物均有肾毒性，肾毒性强度依次为新霉素＞妥布霉素＞庆大霉素＞卡那霉素＞丁胺卡那霉素＞链霉素，其毒性与药物剂量及疗程呈正比。其临床表现以典型非少尿型急性肾衰竭（ARF）多见，常于用药一周左右发病。病理表现为重度肾小管损伤或ATN，少数患者表现为AIN。

    ●利福平相关性肾损害可导致溶血性贫血、血小板减少及少尿型ARF。病理类型以ATN最多见，另有AIN、急进性肾小球肾炎等。近年来，随着结核病发病率及复发率的升高，部分消化系统常用药中添加了含利福平成份的复方制剂，故其药源性肾损害应引起足够重视。

抗病毒药物

    阿昔洛韦及其同类药物 口服或静脉注射此类药物均可导致肾损害，前者较为常见，多发生于给药后24~48小时。轻者无明显临床症状，重者有恶心、呕吐、腰痛、少尿等表现。病理类型多为重度肾小管损伤或急性肾小管坏死（ATN），以近端肾小管内出现双折光性结晶为特征。

    干扰素 肾损害多发生于用药后3~4个月，也可发生于 8个月至6年，与用药剂量及疗程无明显关系。病理类型多样，以肾小球病变为主。当发生急性肾功能衰竭（ARF）时，常见病理类型为ATN或急性间质性肾炎（AIN）。当发生肾病综合征合并ARF时，多表现为肾小球病变合并肾小管间质损害，而血栓性微血管病及溶血尿毒综合征少见。

    造影剂

    渗透压越高致病作用越强 常用造影剂有高渗（2000 mOsmol/kg H2O）、低渗（600~900 mOsmol/kg H2O）及等渗（与血浆渗透压相等）之分，渗透压越高则肾损害越严重。肾损害的临床表现以非少尿型ARF为主，多在用药后1~3天发生，3~7天达到高峰。

    预防措施 在使用造影剂前，应全面评估患者发生造影剂肾病的风险。对于有慢性肾功能不全、糖尿病、高龄等危险因素的患者，推荐给予等渗造影剂，并尽量减小剂量，避免短期内重复使用。

    有资料显示，造影剂使用前后12小时内采取水化、碱化等措施，可降低造影剂肾病发生率。对于中重度肾功能不全的患者，还可予以血液净化的方法清除造影剂。

    解热镇痛药

    药物性肾损害常见原因 北京大学第一医院在2006年对北京市普通人群慢性肾脏病（CKD）的流行病学调查表明，服用肾毒性药物是CKD的独立危险因素，而解热镇痛药是最常见的致病药物之一。

    肾损害类型多样 不同种类的解热镇痛药可导致多种类型肾损害，且不同类型可同时存在，以急、慢性肾功能衰竭及肾病综合征为主。ARF主要包括肾前性ARF及AIN，前者多在联合应用其他药物[如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）或利尿剂]的情况下发生。

    镇痛剂肾病 长期服用镇痛药，药物累积剂量可达1~3 kg以上，可导致慢性间质性肾炎（CIN），可伴肾乳头坏死，临床表现以慢性肾功能衰竭（CRF）为主。

    约10%~20%的患者可发生泌尿道移行上皮癌或其他类型肿瘤，多见于滥用药物者。目前对于服用较小或中等剂量解热镇痛药与CKD发生之间的关系尚无定论。

    中药

    中药相关性肾损害的特点未被充分认识，临床表现可为ARF，病理类型以ATN多见。

    关木通、广防己、雷公藤、马钱子、蓖麻籽、鸦胆子、朱砂、山慈菇、雄黄等通过对肾小管上皮细胞的直接毒性造成肾损害，而蛇毒、独活、皂荚、海马、蜈蚣、水蛭、葛根素等通过严重溶血的间接作用导致ATN。部分长期滥用某些低毒中药的患者可出现肾小管功能障碍或CIN，继而发生CRF（如马兜铃酸肾病）。

    除上述单味中药外，另有部分传统方剂在使用不当的情况下也可导致水肿等症状（如甘草干姜汤、芍药甘草汤、沉香化滞丸等）或中毒性肾损伤（如四虫散、云南白药、枯痔散、三品一条枪、牛黄清心丸、牛黄解毒丸、朱砂安神丸、大活络丹、再造丸、至宝锭、六神丸等）。

     值得强调的是，药物性肾损害的临床表现缺乏特异性，易被误诊及漏诊。当患者用药后出现发热、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞增多等全身过敏反应时，可能提示存在药物性肾损害。但文献报道显示，不足15%的患者会出现上述表现，以服用β内酰胺类抗生素者较为常见，而解热镇痛药、中药等所致肾损害常缺乏全身过敏反应的表现。因此，当出现原因不明的肾损害时，应警惕发生药物性肾损害的可能。

学习了，谢谢分享。