抗肿瘤药物的毒副作用及其处理

　　抗肿瘤药物的毒副作用及其处理

　　近几十年来，随着新的抗癌药物的不断研制，肿瘤化疗的广泛应用，疗效有了较大的改善。但是，目有临床使用的抗癌药物的选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞具有损害作用。成为限制用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早地预测毒副反应并及时进行有效的处理，对于保证顺利完成治疗及提高长期生活质量是至关重要的。

　　(一)、骨髓抑制

　　大多数抗癌药物均有不同程度的骨髓抑制，且常为剂量限制性毒性。由于血细胞半衰期不同，化疗后通常粒细胞减少发生较快，血小板减少次之，而贫血发生较晚。

　　1.粒细胞减少

　　除长春新碱、博莱霉素、左旋门冬酰胺酶外，大多数抗癌药对白细胞影响较大，并且出现的早晚和持续的时间不同，如氮芥、环磷酰胺等表现为近期毒性作用，大剂量冲击治疗时停药后3～4天白细胞开始下降。有些药物如长春花碱、甲氨喋呤、羟基脲等，则多在用药后10～14天白细胞开始下降，第20天开始回升，表现为中期毒性作用。而丝裂霉素、卡氮芥、环己亚硝脲、甲基苄肼、6-巯基嘌呤及马利兰等在用药后3周才出现白细胞下降，4～6周后有所回升，表现为延期毒性作用。

　　粒细胞减少的主要后果为严重感染，严重感染与粒细胞减少的程度和持续时间有关。所以，在临床用药时要注意尽量不要对造血系统近期、中期和延期毒性反应的抗癌药物联合应用。每次疗程前及治疗中定期复查血象，并据此调整药量。当粒细胞降低于1.0×109/L，并且持续7天以上，发生严重感染的机会明显啬，此时病人无论有无发热，均可予预防性抗菌素治疗，新鲜血输注。如病人出现发热，应及时做血培养和可疑感染部位的培养，并尽快联合使用有效的广谱抗菌药物。

　　近年来，临床开始应用基因重组的集落刺激因子配合舯瘤化疗，取得了很好的效果。G-CSF和GM-CSF刺激粒细胞/单核细胞的形成和向外周血释放，能显著减轻化疗药物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢复。

　　2.血小板减少

　　临床上化疗后血小板减少而导致严重出血的并发症并不常见，当血小板低于2万，内脏出血的危险性加大;当血小板低于1万时，容易出现中枢神经系统出血、胃肠道大出血，对于化疗引起的血小板显著减少，可使用低剂量糖皮质激素(例如强的松10mg，每日1～2次)，并给予血小板悬液输注。最新研究发现了一些能促进血小板生长的细胞因子，例如TPO、白介素-III和白介素-XI。

　　二、消化系统毒性

　　1.恶心呕吐 是抗肿瘤治疗中的一个重要而常见的并发症，几乎所有的化疗药有致吐潜能。严重的呕吐可导致脱水、电解质失调、衰弱，甚至使患者拒绝再次治疗，呕吐的机理为：①化疗药物直接刺激胃肠道引起呕吐;②化疗药物可引起肠壁嗜铬细胞释放5-HT，后者作用于小肠的5-HT受体，通过迷走神经传至位于第四脑室的化学感受诱发区(CTZ)(5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受体)，CTZ再将神经冲动传至呕吐中枢引发呕吐。

　　化疗引起的呕吐通常有三种表现形式：①立即呕吐：使用化疗后24小时以内发生的呕吐;②延迟呕吐：是指化疗24小时以后至第5～7天所发生的呕吐;③先期呕吐：是指病人在第一个治疗周期经历了难受的急性呕吐之后，在下一次化疗给药之前所发生的条件反射性呕吐。

　　控制呕吐的药物按其机制可分为：①多巴胺受体拮抗剂：如胃复安、氟哌啶醇、氯丙嗪;②5-HT3受体拮抗剂：如司琼类;③抗组胺药：如苯海拉明;④糖皮质激素：如地塞米松;⑤抗焦虑药：如安定、氯羟安定。此外，甲孕酮或甲地孕酮对预防化疗引起的恶心和食欲不振有较好的效果。

　　值得提出的是，频繁的恶心、呕吐可使病人出现脱水、电解质失调、衰弱。极个别的剧烈呕吐还可引起胃喷门部粘膜撕裂出血，使病人出现呕血，进而导致出血性休克，此外长时间剧烈呕吐降低了患者对化疗的耐受力，并对化疗产生恐惧心理甚至中断治疗。因此，呕吐的治疗需要综合治疗，正确的护理、心理治疗与药物治疗具有同等的价值，控制呕吐的药物通常需要联合应用，其原则是：联合药物通常需要联合应用，其原则是：联合的药物应用不同的作用机理，疗效能相加而不是毒性重叠。如地塞米松和胃复安、5-HT3受体拮抗剂联合应用能增加疗效;安定和胃复安联用，既可减少病人的焦虑，又能减少胃复安的锥体外系症状。

　　2.粘膜炎、腹泻、便秘 化疗药物容易引起口腔炎、口腔溃疡、唇舌损害、食道炎。最常引起粘膜炎的药物是甲氨喋呤、抗生素类和氟脲嘧啶，治疗上以对症为主，如口腔溃疡疼痛可用局麻药止痛等等。

　　化疗药物还常引起腹泻和便秘。

　　化疗药物所致腹泻程度，世界卫生组织规定轻度为发生在两天以内的暂时性腹泻;中度为虽然腹泻已超过两天，但病人仍能耐受，不需要治疗;重度为病人由于腹泻已不能耐受，需要立即给予治疗;严重度腹泻为发生血性腹泻。最常引起腹泻的化疗药物有5-氟尿嘧啶类(包括优福啶，嘧福啶，氟铁龙和希罗达)，氨甲喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和顺铂等，尤其是当药物剂量提高时，更容易发生严重腹泻;氟脲嘧啶大剂量或连续用药可导致严重腹泻甚至血性腹泻。。因此，病人在化疗期间发生腹泻应及时与经治医师联系。医师应该根据腹泻程度，大便性质，尤其注意是否为血性或肠粘膜排出，所应用的化疗药物种类，剂量，化疗所进行的阶段以及病人的具体情况等综合考虑，做出是否需要停止化疗以及给予对症支持治疗等决定。无论如何，在化疗期间出现中度以上腹泻者，应考虑为药物不良反应，是暂停化疗的指征。对接受氟尿嘧啶类静脉注射化疗期间，特别是剂量较大时，应严防严重腹泻发生。当腹泻伴有腹痛，或血性腹泻或肠粘膜排出者，应立即停止化疗。治疗上以对症为主，明显腹泻可给予易蒙停、思密达等肠道粘膜保护剂;补充足够的液体达到满足机体需要和加速药物排出目的，补充足够营养和电解质，必要时暂时禁食和应用抗生素防治肠道感染，以利肠粘膜恢复正常。

　　长春碱类可影响肠道运动而产生便秘，症状于用药后3天内发生，不一定伴有周围神经损害。便秘可适当给予轻泻剂。

　　3.肝脏毒性 许多抗肿瘤药物在肝内代谢转换，可导致不同程度的肝损害。多数以ALT(SGPT)升高为主, 一般情况下为一过性，发生于化疗后7～14天，停药给予保肝治疗后很快恢复。关键在于及时发现，因此在化疗前、中、后应定期作肝功能检查，肝功能异常病人应慎用或禁用肝损大的药物，并根据损伤情况调整用药剂量。

　　化疗药物引起的肝损害主要有三个方面：①中毒性肝炎：由于药物或代谢物直接引起急性肝细胞功能障碍，表现为SGPT升高，可产生胆汁淤积和脂肪浸润，常见的药物有氨甲喋呤、左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、足叶乙甙等;②静脉闭塞性肝病：由于肝静脉内皮细胞受损，血栓形成和肝细胞坏死，造成肝小叶小血管闭塞、静脉回流障碍，表现为SGPT升高、腹水、肝肿大和肝性脑病，常见的药物有氮烯咪胺、6-巯基嘌呤、放线菌素等;③肝纤维化：甲氨嘌呤如长期应用可导致纤维化，尤其是牛皮癣患者和老年病人多见，这种纤维化可导致肝硬化，长期小剂量给药较大剂量脉冲治疗更易发生。

　　化疗中尤其应注意饮食，合理营养、充足营养，以期提高机体对化疗的耐受力，保证化疗顺利完成，促进康复。化疗病人多口渴心烦，宜多吃水果，西瓜等清凉健胃、消渴除烦的食品，不宜过食辛辣及油腻之物。食物以清淡些为佳，此时不适于食生冷食物及水果。一般而言，癌症病人以高蛋白、高热量、高维生素饮食为主，主张食谱的多样化，以补充化疗对身体的消耗。

　　(三)、泌尿系统毒性

　　1.肾毒性 许多抗肿瘤药物及其代谢物以肾脏排出体外，所以肾脏容易受到损害，可在用药时即刻发生，也可在长期应用中或停药后延迟发生。容易发生肾毒性的药物有顺铂、大剂量甲氨喋呤和链脲霉素。长期应用容易发生肾毒性的有丝裂霉素、亚硝脲类。

　　顺铂的肾毒性最为突出，肾脏毒性是此药的剂量限制性毒性，主要表现为肾小管上皮细胞的变性、坏死、间质水肿，临床表现为用药后3～14天血肌酐升高，剂量低于100mg/m2通常很少引起肾损害，但是超过此剂量则需要水化。

　　常规剂量的甲氨喋呤很少引起肾毒性，在大剂量用药时，其原形及代谢物可沉积于肾小管而产生急性肾毒性，故在用药期间应给予碱化尿液用水化。

　　丝裂霉素的肾毒性低于顺铂，临床上可表现为缓慢发展的血肌酐升高或暴发性微血管病溶血性贫血(MAHA)，其发生与药物的累积剂量有关，有报告丝裂霉素的累积量超过70mg/m2时，MAHA的发生率可高达25%～30%。MAHA临床表现为严重的溶血性贫血，1～2周后出现肾功能障碍，输血可促发或加重MAHA，所以丝裂霉素给药时应避免或尽量减少输血。

　　2.膀胱炎 引起膀胱炎的主要药物是环磷酰胺和异环磷酸胺，这二种药物在体内代谢产物丙烯醛是引起膀胱上皮损伤的主要致病因素，通常在静脉给药，尤其是大剂量的给药后早期发生。表现为出血性坏死性膀胱炎。故在大剂量应用环磷酰胺和异环磷酰胺时，除大量饮水和碱化尿液外，还需给予泌尿道保护剂，常用药物为巯乙磺酸钠，其能与丙烯醛形成无毒性化合物硫醚，一般在给予环磷酰胺和异环磷酰胺的0时、4时、8时分别给予上述药物剂量的20%的巯乙磺酸钠。

　　另外，膀胱炎还可出现在膀胱内灌注化疗或生物调节剂、骨髓移植预处理时。

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