以药代学、药效学指导心血管药物的使用

山东省千佛山医院 牟燕

药物动力学是应用化学动力学的原理研究药物体内过程的科学，是研究各种体液、组织和排泄物中药物和代谢物水平的时间过程。药物的体内过程主要包括药物的吸收 absorption 、分布 distribution 、代谢 metabolism 和排泄 excretion 四个过程。     药物效应动力学是研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制的科学。     药物效应受到药物与机体两方面的影响。因此，凡是影响药动学和药效学的因素，如药物的性质、剂量、剂型、给药途径、人的年龄、性别、遗传因素、疾病因素、合用的药物等均可影响到药物疗效的发挥。     在心血管药物的使用中，要充分考虑药动学和药效学的影响因素。     一、药物剂型的选择     剂型是药物应用的形式，对药效的发挥极为重要。同一药物的不同剂型，药物的起效时间、效应强度、持续时间可以不同，这可能与药物吸收速率和分布的范围有关。肠溶片或胶囊可减少药物对胃的刺激，缓释制剂可使药物缓慢释出，而控释制剂可使药物以近似恒速释放，不仅延长药物作用时间，而且减少血药浓度的波动。     如：硝苯地平普通片口服后吸收迅速、完全， 15 分钟起效， 1-2 小时作用达高峰，作用持续 4-8 小时，一般用量为 10-20mg ， tid ；硝苯地平缓释片（伲福达）口服后可在体内持续释药 6-8 小时，常用量为 20mg ，一日 1-2 次；硝苯地平控释片（拜新同）在 24 小时内近似恒速释放硝苯地平，通过膜调控的推拉渗透泵原理，使药物以零级速率释放。不受胃肠道蠕动和 PH 的影响，常规用量 30mg ， qd 。高血压治疗的最终目标是减轻或逆转病人的终末器官损伤，研究证实高血压所引起的心、脑、肾等靶器官的损伤与 24 小时平均动态血压及 24 小时的血压波动有关，持续 24 小时的稳定降压对减少靶器官的损害具有重要意义。在降压治疗中保持血压平稳，变异度小，可减少心血管事件的发生。因此，临床中应尽可能使用其控缓释剂型。     二、考虑药物的首关效应     首关效应是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的现象。首关效应不但表示原形药在体循环药量减少，也包含着代谢物的形成。若代谢物没有活性，首关效应将使药物作用降低，这是大多数情况；但如果代谢物具有显著活性，则首关效应可能使药物作用增强。     钙通道阻滞剂维拉帕米的肝脏首过效应较高，口服生物利用度为 20%～35% ，而普罗帕酮的肝脏首过效应则更高，口服生物利用度仅 2.5%～23% 。硝酸甘油口服后因肝脏摄取率高，具有明显的首过效应，生物利用度极低，故口服不能发挥药效，舌下含服立即起效，生物利用度 80% 。而 5- 单硝酸异山梨酯经肠道吸收后，则不被肝脏代谢，故几乎无首过效应，生物利用度可达 100% ，口服后可发挥满意疗效。     三、半衰期     半衰期 t1/2 通常指血浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间， t1/2 有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。除少数 t1/2 很短、很长的药物或零级动力学药物外，按 t1/2 设计给药间隔是安全的给药方法。如美托洛尔的半衰期为 6-8 小时，一般推荐每日 2-3 次给药，若要调整剂量时，须等待 30-40 小时后才能达到其稳态血药浓度。据半衰期调药，可以避免增加剂量过快或过慢。但在有些紧急或合并复杂情况时，也可灵活掌握。     急性期应该用半衰期短的药物，以尽快达标；慢性病选用半衰期长的药物，能平稳保持有效血药浓度和临床疗效，并增加病人长期服药的顺从性。如，急性冠状动脉综合征的病人，在早期存在心肌缺血时，推荐使用半衰期较短的硝酸甘油静脉点滴，否则，若使用半衰期长的药物，一方面起效与消除均慢，不宜快捷调药至达标；另一方面如果出现不良反应时，未能通过停药而及时纠正。     四、药物的生物转换     某些药物只有经过代谢后，才能有药理活性，这一过程称为生物转换。大多数血管紧张素转换酶抑制剂并无药理活性，只有代谢产物才会有药理活性，如西拉普利经肝脏代谢为西拉普利拉后才有药理活性。有些药物其母药和代谢产物均有药理活性，如胺碘酮、普罗帕酮，它们的活性代谢产物分别是 N- 去乙基胺碘酮和 5- 羟普罗帕酮。有些药物其代谢物的药理活性比母药更高，如氯沙坦的羧酸型活性代谢产物与 AT 1 受体的亲和力比母药大 10 倍，且抑制 Ang Ⅱ的升压反应约是母药的 5-20 倍。此类药物在观察疗效时，仅监测原药的血药浓度有时不足以说明问题，同时监测其活性代谢产物才能全面了解药效。     五、考虑时辰药理学的影响     在不同时间给药，药物的体内过程和生物利用度等可能呈现某种周期性变化，某些疾病的发作也呈节律性变化。因此，在相同剂量下，给药时间不同机体对药物的反应性会有差别，药效也会有差别。     (一) 在不同时间给药，药物的体内过程和药动学参数可能不同     药物的肝脏代谢表现为一定的昼夜节律性。药物的肝脏清除率与肝血流量和血浆蛋白结合率有关。血浆蛋白浓度有一定时间节律性变化，峰值在下午 4 时，谷值则在凌晨 4 时。这种节律变化自然影响药物的血浆蛋白结合和由此所决定的游离型药物浓度。与白天用药比较，夜间给药时，许多药物的血浆消除半衰期或达峰浓度时间明显延长，或由药时曲线下面积所反映的体内药物总量显著增加，而药物的清除率却显著降低。此外，药物在夜间吸收也缓慢。因此，同一药物在不同时间给药其体内过程和药动学参数可能不同。     如：服用 HMG-CoA 还原酶抑制剂时，由于人类肝细胞 HMG-CoA 还原酶在夜间活性增高，因而晚上服用可以产生最大效应，因此，氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀需要晚上服用，阿托伐他汀因对 HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期较长（ 20-30 小时），可不受服药时间限制。     另外，洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白昼给药要高约 40 倍。     (二) 某些疾病的发作呈现节律性变化     目前大多数的研究结果显示：心肌梗死或心肌缺血的发作呈现节律性变化，相对集中在清晨和上午。伴有心脏左室肥厚的病人较无心脏左室肥厚的病人容易发生室性早搏。室性早搏表现有典型的时间节律性，它最易发生在清晨动脉收缩压处于峰值时。上述现象可能是心血管疾病患者的死亡主要发生在清晨和上午的原因。这种病理性节律可能与夜间迷走张力高和白天交感张力高于清晨的节律更替有关。因为夜间窦性心率逐渐减慢，在凌晨 4 时则降至最低值，但在此后交感张力迅速回升，因此，在清晨和上午，人的动脉压、心肌兴奋性、心率、心肌耗氧量等均急剧增加。由此可见，减少或预防心血管疾病患者死亡的重要措施之一是发挥药物在清晨和上午的有效保护作用。     六、受饮食影响的药物     食物特别是脂肪，可减慢胃排空，从而使药物的吸收速度减慢。大多数药物的口服生物利用度不受食物影响，但有例外。食物是一些化学物质的复杂混合物，每种化合物都有可能与药物发生相互作用。此外，胃排空减慢，可能增加吸收较差的药物的口服生物利用度，如灰黄霉素。食物也可能影响药物代谢，因为药物代谢酶的合成最终依赖于蛋白质的摄入。如果蛋白质摄入长期严重不足，特别是由于食物组成均衡失调，药物代谢可能受损。相反，高蛋白摄入可能引起酶诱导。     心血管药物中必须与食物同服的药物：卡维地洛、非洛贝特、普罗布考等。因为卡维地洛片和食物一起服用可以减慢吸收，降低体位性低血压的发生。普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收最大，要在早晚餐时服用。     需饭前服用的药物：培哚普利片必须饭前服用，因为食物改变其活性代谢产物培哚普利拉的生物利用度。非洛地平缓释片应空腹口服或食用少量清淡饮食，因为生物利用度受饮食影响，当给予高脂餐或碳水化合物饮食时， C max 增加 60% ，少量清淡饮食不影响其药动学特征。     不受食物影响的药物：氨氯地平、厄贝沙坦、氯沙坦钾、缬沙坦、西拉普利、福辛普利、贝那普利等药物进食不会影响药物的生物利用度。     七、考虑药物相互作用的影响     (一) 药动学相互作用     一种药物使另一种合用的药物发生药动学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变。     1. 影响药物的吸收     如：口服地高辛后，约有 10% 病人在肠内有 40% 地高辛经细菌转化为双氢地高辛等无强心作用的代谢物，口服红霉素后，抑制肠道细菌，阻断了这一转化过程，其结果地高辛血药浓度可明显上升，引起中毒，     2. 影响血浆蛋白结合率     大多数药物在血浆中能不同程度与血浆蛋白相结合，这种结合是可逆的，结合型药物与游离型药物处在动态平衡。只有游离的药物才能有药理活性与被代谢，而与蛋白结合的药物是暂时储存，没有药理活性也不被肾小球滤过和不受生物转化的影响。当游离型药物在血内浓度降低时，结合型药物则从血浆蛋白游离出来。游离型药物浓度直接关系到药物的强度。药物与蛋白结合率有很大的差异性，一般认为结合大于 85% 以上者，蛋白结合的置换有可能造成不良的后果，小于 85% 者则不致引起严重的后果。当两种药物合用时，他们对结合部位产生竞争，结合力强的药物将结合力弱的药物置换出来，其血浆的游离型浓度相应增加，药理活性也增强，增强的程度还受分布容积的影响。如口服抗凝血药华法林与血浆蛋白结合率在 97% 以上，分布容积小，如有 1-2% 被置换出来，血浆中游离型浓度可增加 1-2 倍，可引起严重的出血。     血浆蛋白结合率高的药物：双香豆素、洋地黄苷类、苯妥英钠、奎尼丁、华法林、大多数钙拮抗剂等。     非洛地平、氨氯地平、缬沙坦虽然具有较高程度的血浆蛋白结合力，但不影响其他高血浆蛋白结合药物（如华法林等）的结合程度。     3. 影响药物的代谢     不少药物反复应用时可诱导肝微粒体酶活性增加（酶促作用），从而使该药本身及许多其他药物（常见是脂溶性药物）的代谢转化大大加速，导致药效减弱或作用缩短。酶促的最大作用多在用药 2-3 周后产生。也有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使由肝微粒体酶代谢的其他药物的代谢减慢，以致于药效增强，药物作用时间延长，有可能引起中毒。     阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平通过 CYP 3A 4 代谢，因此与 CYP 3A 4 的 抑制剂（如环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、康唑类抗真菌药如伊曲康唑及 HIV 蛋白酶抑制剂）合用时可能导致阿托伐他汀、辛伐他汀、非洛地平血药浓度增加。上述药物虽然通过 CYP 3A 4 代谢，但没有 CYP 3A 4 抑制活性，因此不会影响通过 CYP 3A 4 代谢的其他药物的血药浓度。     氟伐他汀可能影响 CYP 2C 9 的活性，同时服用经这一酶系代谢的药物（如华法林、甲苯磺丁脲、双氯芬酸、苯妥英钠）可能发生相互作用，引起血药浓度的变化。     (二) 药效学的相互作用     药效学相互作用是指药物合用后，不是通过改变药物在作用部位的浓度影响药物的作用，而是通过影响药物和作用部位等环节而改变药物的作用。也就是说一种药物可以改变另一种药物的药理效应，但对该药的血浆浓度无影响。主要有以下形式：与受体结合的竞争、敏感化现象、神经递质的作用、药理效应的协同等。如药物合用后引起电解质或体液改变，例如排钾利尿药可使血钾水平降低，从而使心脏对强心苷敏感化，容易发生心律失常，并且还能加强骨骼肌松弛剂的作用。     八、考虑疾病因素     许多疾病干扰了正常机体的生理功能，影响了药物在体内的过程。而疾病本身往往也影响着机体对药物的反应性。因此，在肾功能损害、肝脏疾患、充血性心衰、胃肠道疾患、甲状腺疾病等病人中，剂量常需作较大的修正。     (一) 疾病对机体药物反应性的影响     1．某些疾病可以影响受体的数目（密度）和造成亲和力的改变，从而影响药物的作用，如高血压病和肝硬化病人β受体有下调现象。     2．疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。     如强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心脏都有加强心肌收缩力的作用，但对两种情况的最终药效却不相同。     对正常人的心脏，心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多。     对心功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量，因而显著增加心输出量。因功能不全而扩大的心脏心室的肌张力增高，耗氧量较正常时大大提高，强心苷改善心功能后心脏回缩，室壁肌张力减少 ，可使心肌耗氧量显著降低，其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量。总的结果是增强心缩力而不增加甚至减少心肌耗氧量。     (二) 疾病对药物体内过程的影响     药物及其代谢物的主要排泄器官为肾脏和肝脏，肾功能受损时，许多药物的排泄减慢，肾清除率减损的程度取决于肾功能状态。肌酐清除率是肾功能的定量指标，可以据此调整那些主要经肾清除的药物的剂量。     影响肝脏结构和功能的急性和慢性疾病明显影响某些药物的代谢。随着严重程度的不同，这些疾病都程度不等地影响肝药酶，特别是肝微粒体氧化酶的活性，从而显著影响药物的消除。     双通道排泄的药物：福辛普利、富马酸比索罗尔（ 50% 通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排泄，剩余 50% 以原形药的形式从肾脏排出）、厄贝沙坦（由胆道和肾脏排泄）、代文（主要以原形排泄， 70% 从粪便， 30% 从尿中排泄）等，药物的肝肾排泄有相互代偿的现象，因此肾或肝功能不全病人可通过替代途径代偿性排泄。     心脏疾病通过减少肝血流量而影响那些代谢依赖肝血流量的药物的代谢，这些药物包括阿普洛尔、利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米等，他们在肝内代谢极快，以致肝清除率几乎等于肝血流量。     内分泌疾病对药物代谢的影响也是引起药物个体差异的一个原因，甲低病人的地高辛半衰期延长，而甲亢时半衰期则缩短。     九、老年心血管患者     心血管病人中大多数为老年患者。老年人由于处置药物生物转化的生理过程发生改变，其药代动力学、药效和毒性也必定发生变化。例如胃肠功能的改变包括胃酸分泌、胃肠运动和血流量的减少，会影响药物的吸收；身体的组成成分如肌肉体积减少，脂肪组织增加，全身含水量减少，会改变药物在体内的分布；年龄相关性的 P 450 氧化酶系统的生理性改变和肝灌流量的减少，能影响药物在肝内进行生物转化的速率；肾脏血液灌流和功能性肾单位数目的减少，会导致老年病人肾内药物清除的改变，此外，老年人心血管系统功能的改变，使 β - 肾上腺素功能的降低及伴随的对 β - 肾上腺素治疗反应的改变等等。因此，老年人在应用抗高血压药物、抗心律失常药物、利尿药和调血脂药时应注意监测。     十、考虑患者的个体和种族差异     遗传是药物在人体内的处置与机体对之产生反应的决定因素，是产生药物代谢与反应个体和种族差异的重要原因。了解遗传因素在药物代谢与机体反应个体差异和种族差异中的作用，对临床合理用药具有重要意义。     某些β 受体有明显的个体差异。如美托洛尔在不同个体的首过效应有很大差别，这些差异是由于不同的细胞色素 P 450 酶系活性所引起的，其血浆药物浓度和 β 受体阻断作用的个体差异与 CYP2D6 （异喹胍羟化酶）的遗传多态性有关。弱代谢者因不能有效氧化代谢药物而导致血药浓度增高，半衰期延长和药物作用增强且延长。     对 β 受体阻滞剂的反应有明显的种族差异，如白种人高血压病患者对 β 受体阻滞剂的治疗作用较黑人敏感，黑人中的肾素水平低于白种人是导致黑人高血压患者对 β 受体阻滞剂不敏感的一个原因。白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神经活性显著增高。中国正常男性对普萘洛尔的 β 受体阻滞作用比白种人至少敏感两倍。中国人对大剂量 β 受体阻滞剂的耐受能力较差，应用剂量可能低于欧美人群。在参考有关 β 受体阻滞剂应用方面的循证医学证据时，选择剂量应相对减少，并注意病人的个体差异。     十一、需要进行监测的心血管药物     (一) 地高辛     地高辛是强心甙类药物，为临床常用的心脏正性肌力药。由于其中毒剂量和治疗剂量接近，药动学和药效学个体差异大，年龄、疾病、肾功能状况、合并用药情况等均可影响其吸收或代谢，使用中要进行血药浓度监测。     如：血钾低可增加心肌自律性，加强地高辛对 Na-K-ATP 酶的抑制作用。     胺碘酮、维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等药物能使地高辛肾清除率降低，表观分布容积降低，地高辛血药浓度增加；红霉素、奥美拉唑、四环素等可使地高辛吸收增加，血药浓度升高；抗酸药、氢氧化铝、阴离子交换树脂等可减少地高辛在肠道的吸收，降低其血药浓度。甲氧氯普胺可以减慢地高辛吸收，也可降低地高辛的生物利用度。     阿托伐他汀每日 10mg 与多个剂量的地高辛合用，地高辛的稳态血浆浓度不受影响，但阿托伐他汀每日一次 80mg 与地高辛联合用药时，地高辛浓度增加约 20% 。这是由于细胞膜转运蛋白 P- 糖蛋白受到抑制，患者服用地高辛应适当监测。     (二) 华法林     华法林为香豆素抗凝血药，通过抑制肝脏维生素 K 环氧化物还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型） Vk 还原为有活性的还原型 Vk ，阻止 Vk 的循环应用，干扰维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的 γ 羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原、无活性），而达到抗凝的目的。     华法林的疗效可受多种因素影响，并且与多种药物有相互作用，引起其抗凝作用的增强或减弱。此外，随着年龄的增长，华法林的清除有逐渐下降的趋势，故老年患者可出现药效增强现象。     能够增强华法林抗凝作用的部分药物：胺碘酮、非诺贝特、阿斯匹林、磺胺类抗菌药、单胺氧化酶抑制剂、甲硝唑、西咪替丁等。     能够减弱华法林抗凝作用的部分药物：制酸药、导泻药、灰黄霉素、卡马西平、苯巴比妥、利福平、维生素 K 等。     其中，胺碘酮增加华法林的抗凝效果的作用可持续至停药后数周或数月，合用时应密切监测，调整抗凝药的剂量。     在华法林治疗的起始阶段和维持阶段推荐应用 INR 值进行监测。我国建议华法林的初始剂量为 2.5-3mg ，大于 75 岁的老年人和出血高危患者应从 2mg 开始，一日一次口服，目标 INR 依病情而定，一般为 2.0-3.0 。临床按 INR 值确定华法林的剂量。 INR 达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围内），每 4 周检测一次 INR 。     (三) 其它     如他汀类药物使用中要监测肝功能，利尿剂使用中需监测电解质等等。     十二、部分心血管药物的药动学参数 （见附表） 表 1 部分钙通道阻滞剂药代动力学参数 通用名 商品名 生物利用度 蛋白结合率 达峰时间 h 半衰期 代谢 排泄 硝苯地平片 90% 1-2 2.5-3 肝脏 80% 肾脏， 20% 随粪便排出 硝苯地平缓释片 伲福达 92%~98% 肝脏 70-80% 经肾 硝苯地平控释片 拜新同 相当于胶囊的 68%-86% 95% 6-12 肠壁和肝脏 大多数经肾脏排泄、 5-15% 经由胆汁排泄到粪便中 苯磺酸氨氯地平 络活喜 64%~80% 97.5% 6-12 35-50 肝脏 以 10% 的原药和 60% 的代谢物由尿液排出 非洛地平片 可立平 2.01±0.63 16.09±6.07 肝脏 70% 肾， 10% 肝 非洛地平缓释片 波依定 20% 99% 2.5-5 盐酸维拉帕米片 20%~35% 90% 1-2 2.8-7.4 肝脏 肾脏 表 2 部分 ACEI 、 ARB 的药动学参数 通用名 商品名 前体药 结合基团 达峰时间 h 半衰期 排泄   卡托普利 巯基 -SH      马来酸依那普利 依苏 是 羧基 -COO 3.5-4.5 11 肾脏   贝那普利 洛汀新 是 羧基 -COO 10-11 贝那普利主要经代谢消除，贝那普里拉主要经肾和胆汁消除   培哚普利 雅施达 是 羧基 -COO 3-4 24 肾   西拉普利 一平苏 是 羧基 -COO 2 9 肾脏   福辛普利 蒙诺 是 磷酸基 -POO 3 11.5 肝脏、肾脏   缬沙坦 代文 9 70% 粪便、 30% 尿液   氯沙坦 科素亚 是 2 胆汁和尿液排泄   厄贝沙坦 安博维 1.5-2 11-15 75% 胆道、 20% 肾脏 表 3 部分他汀类药物的药动学参数 通用名 商品名 达峰时间 h 半衰期 代谢 排泄   氟伐他汀钠 来适可 1 2.3±0.9 肝脏 胆汁   阿托伐他汀 立普妥 1-2 1.4 肝脏、肝外 胆汁   辛伐他汀 舒降之 肝脏 胆汁   普伐他汀 普拉固 1-1.5 肾脏、 胆汁

山东省千佛山医院 牟燕  冉冉升起的一颗新星，临床药师的典范！

原帖由 ljf90012000 于 2009-3-19  17:05 发表
山东省千佛山医院 牟燕  冉冉升起的一颗新星，临床药师的典范！

说的太对了

作者是荣誉版主“千佛山”的带教老师。

谢谢你的好资料

谢谢作者资料、谢谢版主转载。讲得非常好，我下载学习了。

谢谢作者资料、谢谢版主转载。讲得非常好，我下载学习了。

谢谢你的好资料

很好的资料，谢谢楼主！

谢谢分享，向牟老师学习！！！