房颤口服抗凝药的未来

多年中，维生素K拮抗剂（华法林）一直是唯一可以用于长期治疗的口服抗凝药物，华法林经过多年临床验证和试验均证实了其确切的疗效。但是，华法林有诸多的缺陷，譬如安全治疗窗口狭窄、剂量难以把握、药物相互作用多、起效失效均缓慢等，使得华法林在临床上应用有着较多的局限性，这大大阻碍了其在临床的广泛应用。不完全统计，中国房颤患者应用抗凝药不足40%，INR达到有效控制的更不足5%。因而，如何探寻安全、有效、方便的抗凝治疗药物，引发了数十年来对于新型抗凝药物的研发热潮。新型抗凝药物的研发趋势是，不再像华法林那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某一个凝血因子，其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa。直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂获到了越来越多的临床研究证据。　　新型抗凝药物的靶点
　　抗凝药物可以抑制凝血过程的启动或放大，或以凝血酶为靶点减少纤维蛋白形成。以组织因子/因子VIIa复合物为作用靶点的药物阻止了凝血的启动，而抑制因子IXa或因子Xa、或它们的辅因子（因子VIIIa和因子Va）的药物阻碍了凝血的放大。最后，以凝血酶为作用靶点的药物减少了纤维蛋白产生。新型抗凝药物可以进一步分为直接或间接抑制剂。直接抑制剂直接与靶酶结合，从而阻止底物间相互作用。相反，间接抑制剂通过结合自然产生的血浆辅因子，如抗凝血酶或肝素辅因子II，从而加速它们与血液凝固酶的相互作用。目前，已经进入或完成3期临床的新型口服抗凝药物主要以抑制凝血酶和Xa为主。这些药物先后在静脉血栓的预防和治疗、心房颤动和ACS患者中进行了大规模的3期临床研究，已经或即将上市，其中利伐沙班已经上市，另外两个正在审批中。下面对这三个药物的特点和临床试验分述如下：

　　1.阿哌沙班        

　　 阿哌沙班口服生物利用度高，半衰期大约12h。其吸收不受进食的影响。阿哌沙班与游离和凝血酶原结合的Xa因子均可结合，部分通过CYP3A4代谢，主要经粪便清除，肾脏清除约占25％，降低了肾功能不全患者的危险。ARISTOTLE(Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation)研究是一个双盲双模拟随机化研究，共纳入18,201例具有卒中高危因素的房颤患者（CHASD2-VAScfile:///C:/Users/ujjkjk/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.png1分），将其随机分配至阿哌沙班（5mg，bid，部分患者应用剂量为2.5 mg，bid）治疗组或剂量调整的华法林治疗组（INR目标值为2.0-3.0），最短治疗时间为12个月。平均随访1.8年后显示，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低21％（p<0.001），严重出血风险降低31％(p<0.001)，全因死亡率降低11％（p=0.047），出血性脑卒中减少49％（p<0.001），颅内出血减少58％（p<0.001）。这一研究结果表明，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效的降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性，并降低全因死亡率。

• 利伐沙班
  

　　利伐沙班是一种噁唑烷酮衍生物，能与游离和凝血酶原结合的口服生物利用度为80％，半衰期约为9h，经肾脏和消化道清除，三分之一以原形从肾脏清除。肾功能不全患者应该谨慎。在房颤患者的3期研究（ROCKET AF）共纳入14,264例受试者，入选的房颤患者卒中评分均≥2分，是这三个新药中卒中评分风险最高的一个临床试验，患者均有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少2种发生卒中的独立危险因素（包括慢性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病）。将受试者随机分配至利伐沙班组（20 mg qd）或华法林组（根据INR[目标值为2.0-3.0]调整华法林剂量），利伐沙班组主要终点事件至少不劣于华法林（1.71％与2.16％）。严重出血和临床意义的非严重出血在组间没有差异。利伐沙班治疗组患者颅内出血的发生率降低33％（p=0.019），关键器官出血发生率降低31％（p=0.007），出血相关死亡减少50％（p=0.003）。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。

　　3．达比加群酯

　　达比加群酯是达比加群的药物前体，经胃肠道吸收的生物利用度为5-6％。一经吸收，达比加群酯即被酯酶转化为其活性代谢物达比加群。达比加群达到血浆峰浓度的时间在2h，单次给药的半衰期为8h，多次给药半衰期达17h。达比加群至少80％以原型经肾脏排泄，因此禁用于肾功能衰竭患者。在具有里程碑意义的RE-LY研究，纳入11183个房颤患者，是一项前瞻的大型临床试验，房颤患者卒中风险评分CHASD2≥1分。分别采用了110mg Bid和150mg Bid两个剂量组。随访2年后，两个剂量组均不劣于华法林，高剂量组出血事件与华法林相当，疗效优于华法林；低剂量组出血低于华法林，疗效与华法林相当。最初的分析中达比加群组心肌梗死的事件增加，但是经过心电图分析发现有28例无症状心肌梗死患者没有纳入分析，将这些病例纳入后组间没有差异。美国FDA已经批准了150mg达比加群用于房颤卒中的预防，在ACC更新的指南中也被列为IB类适应症。但是令很多人吃惊的是，FDA批准了75mg用于肾功能不全的患者，这一剂量并没有临床试验的证据。
　　综合比较这三个新型药物，目前加拿大2012房颤指南更新中均予以了推荐。下面两个图表比较了三个药物的有效性和安全性。从有效性来看，达比加群酯150mg剂量和阿哌沙班更有效，但需要注意到三种药物入选的人群有些不同，相对而言利伐沙班入选的高危人群更多，因此三种药物的有效难以区分。相对于安全方面，同样，由于人群危险程度不同，其结果的可比性也必然相对不同。
　　
　　图1. 三种药物与华法林相比的一级终点比较，均入选非瓣膜房颤患者。
　　Comparable Primary Efficacy Endpoints of Stroke or Systemic EmbolismHazard ratios and 95% confidence intervals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation
　　图2 三种药物的主要安全终点
　　Comparable Primary Safety Endpoints of Major BleedingHazard ratios and 95% confidence intervals of the primary safety outcome (major bleeding) in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation

　　新型口服抗凝药物存在的问题

　　尽管，目前公布的大规模临床研究均证实新型口服抗凝药物在传统华法林的适应证中，疗效至少不比华法林差，而且安全性可能更好。但是，上市后的监测发现，在某些出血高危的人群中，新型抗凝药物仍然需要谨慎使用，例如，高龄（≥75岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件。此外，多数新型抗凝药物没有特异性的拮抗剂，一旦发生过量和或出血时，难以评估和逆转，只能采用非特异性的止血方法，例如输注凝血酶原复合物或凝血因子。此外，新型抗凝药物在瓣膜病还没有临床证据。这些药物的费用也较为昂贵。
　　总体上，三种新型药物若价格下降，同时又能提供更新的证据的话，将来房颤的抗凝将会出现新的希望和三国鼎立的局面。

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