警惕抗生素神经毒性

警惕抗生素神经毒性

万林 单春燕

　　抗生素是门诊及住院患者最常用的药物之一，尽管它们通常有很好的耐受性，但在使用时仍然存在一定的副作用，包括剂量依赖的及特异质发生的。当药师关注抗生素的某些副作用，如腹泻时，通常对于其在神经系统的毒性有所忽略；而对于医生和患者来说，同样容易出现的问题是把药物的神经毒性与疾病中患者精神状态的改变混淆，与此同时，在药物诱导产生的脑病中，精神状态的改变可能被归咎于新陈代谢异常。随着对这些神经效应的进一步研究以及更多药物监测措施的实施，医务工作者将对药物的作用及不良反应进行更好的判断和干预。

　　影响药物代谢的多种因素都可能影响个体产生神经毒性的敏感性，例如：个体的营养状况，对药物的自我保护性反应，局部血流及组织摄取情况，以及血脑屏障的影响，药物吸收的速率，药物转运至靶组织的途径、活化、消除及代谢等，其他相关因素包括：遗传、患者的肾功能及中枢神经系统屏障的通过性。

　　产生机制各异

　　目前常见的抗生素有：氨基糖苷类、β-内酰胺类、喹诺酮类、大环内酯类、多粘菌素类等，这些药物均有文献报道存在神经毒性，且通过不同的机制产生。
　　氨基糖苷类（庆大霉素、链霉素、卡那霉素、阿米卡星等） 氨基糖苷类神经毒性的产生通常包括以下机制：（1）门冬氨酸（NMDA）受体的激活；（2）溶酶体的异常；（3）轴突缺失；（4）感染所致的炎症反应；（5）乙酰胆碱释放抑制；（6）药物与突出后受体的结合。其中，NMDA受体在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用。溶酶体在细胞中起消化作用，在吞噬外来大分子的同时亦对细胞内大分子代谢过程产生影响。
　　β-内酰胺类（青霉素G、阿莫西林、头孢唑啉、头孢曲松、亚胺培南、美罗培南等） 该类抗生素神经毒性的产生机制包括：γ-氨基丁酸（GABA）释放及受体的抑制；谷氨酸释放增加；内毒素产生；细胞因子释放等。γ-氨基丁酸是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质，约50%的中枢神经突触部位以GABA为递质，在人体大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑中起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。
　　喹诺酮类（诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等） 神经毒性的产生机制：门冬氨酸受体的激活；γ-氨基丁酸释放及受体的抑制等。
　　临床中发生的上述抗生素相关神经毒性有：外周神经感觉异常、运动障碍、神经肌肉接头处阻断、延迟性癫痫、非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)、肌阵挛、扑翼样震颤、头痛、共济失调、构音障碍及舞蹈病等。在某项研究中，42个头孢吡肟和12个头孢他啶引起的神经毒性病例被纳入了系统回顾，在临床特征及诊断时间通过标准后，出现的神经毒性反应有：定向障碍（96%），肌阵挛（33%），癫痫（13%）。这些神经功能障碍通常在尿毒症患者及老年人中出现，且较易出现延迟性诊断，从症状出现到确诊的时间间隔，头孢吡肟和头孢他啶分别为5天和3天（P=0.005）。神经毒性诊断延迟的原因可能为缺乏对神经毒副作用的意识，提醒临床医师只有提高警惕才能提高诊断效率。

　　重视危险因素

　　在对抗生素的相关神经毒性进行理论分析后，应进一步提高临床工作中的诊治效果，以更好地提高药物疗效及减小药物副作用的影响。首先，临床工作者应准确认识潜在的与神经毒性相关的危险因素，除前文提到的，还包括年龄、肾功能损害情况、中枢神经系统病史、血脑屏障完整性、个体体表面积、神经毒性或肾毒性药物联用、发生癫痫的可能性等。除去因使用抗生素产生的心理变化，用药后产生的肾毒性也与其神经毒性相关，因此早期诊断对于降低药物的神经毒性十分重要，而更重要的是避免在有上述高危因素的患者中应用神经毒性药物。

　　在感染后应用抗生素而导致精神改变时或对于有代谢障碍（如肾衰）的患者，比较容易作出正确的诊断。在症状出现时，心电图有时也可以起到作用，例如药物引起的NCSE可以利用心电图诊断，由于NCSE有时是致命的，所以在患者因使用有神经毒性的抗生素而出现不良反应症状后，应考虑急诊心电图或心电监护；一旦确诊，相关诱发药物应当停药并以无神经毒性药物代替，当出现癫痫或NCSE时，应考虑应用抗癫痫药物。在肾功能损害的病例中，一旦确诊神经毒性是由相关抗生素引起，应当考虑行血液透析来清除药物，例如高通量持续静脉血透（CVVHF），在此之前也应考虑使用适当的药物剂量。

　　对于临床实践来说，弃用神经毒性相关抗生素的方式是不切实际的，但是相关药物不良反应的临床表现可以通过学习更好地服务于临床实践，对于人群中相关高危因素的认识可以使患者在就诊中获益更多。在近年来的临床观察中，药物暴露与不良反应之间的关系已经有了更多的研究。作为医务工作者，应以高度的职业警觉性来处理潜在的不良反应，以使患者得到更好的治疗。

     ■万林(山东大学药学院七年制临床药学专业硕士)
　　  单春燕(新疆石河子人民医院)
　　

    医药经济报2012年7月18日A12版http://web.yyjjb.com:8080/html/2012-07/18/content_172175.htm

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