《肝细胞癌临床指南更新》解读

《肝细胞癌临床指南更新》解读

   叶胜龙 陈荣新

    美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）2005年发布的《肝细胞癌临床指南》是在国际上获得最广泛公认的肝细胞癌（HCC）临床诊断、治疗的指南，也是国际临床试验设计与评价最主要的依据。2010年，AASLD根据5年来肝癌临床实践的循证医学证据，对2005年版指南进行全面更新，在线全文发表了《肝细胞癌临床指南更新》（以下简称《指南更新》），并历经若干小修改。今年3月，在《Hepatology》杂志上正式发表了该《指南更新》的要点。本文重点评述《指南更新》对2005年版指南的增补和修改内容［初稿部分刊登于《中国医学前沿杂志（电子版）》2011年第1期］。

一、HCC监测

《指南更新》强调对高危人群进行HCC监测。推荐纳入监测的高危人群包括：男性40岁以上或女性50岁以上的亚裔HBV携带者，有HCC家族史或肝硬化的HBV携带者，以及其他肝硬化患者。在美国，由于HCC患者优先安排肝移植，故列入肝移植等候名单的患者均筛选HCC。HCC监测已经被广泛应用。我国的前 瞻性随机对照试验（randomized control test, RCT）证实实行每6个月进行甲胎蛋白（AFP）和超声检查的监测对HCC患者的生存有益， HBV感染患者监测组HCC相关的病死率明显降低。这是国际上证实监测作用的惟一RCT，仍然有必要在其他地区开展RCT以评价监测是否获益。HCC监测的目标是减少疾病病死率，至少也应能延长生存期。评价监测的研究报告需要考虑几个来源的偏倚，如领先时间和长度的偏倚。只有RCT能够彻底排除这些偏倚。一些研究结果已经表明监测确实能够发现早期病变，所有受领先时间偏倚影响的非对照研究结果也提示监测延长了生存期。

《指南更新》明确推荐应用超声检查作为监测的主要方法。最近的研究结果显示AFP测定对有效地监测和诊断HCC缺少足够的敏感性和特异性，认为AFP或其他血清学试验用于HCC监测不及超声敏感。监测可在肿瘤＜2cm、2～5cm和＞5cm三个不同的阶段进行，其目标是尽早确定HCC，以最大可能获得根治HCC的机会。HCC监测应在肿瘤＜3cm（最好＜2cm）时能确定HCC。资料显示，当肿瘤直径＜2cm时，AFP升高不明显。国外学者认为以AFP 20ng/ml作为界定值敏感性太低，仅有60%，故AFP检测不能作为监测试验使用。我国HCC大多与HBV感染相关，而与国外HCC致病因素不同（多为丙型肝炎、酒精、代谢性因素），结合我国RCT结果，HCC常规监测方法仍应包括AFP检测。在有肝占位的肝硬化患者中AFP＞200ng/ml有很高阳性预测值，AFP在HCC诊断中仍有作用。此外，已经明确AFP持续升高是发生HCC的危险因素。所以，AFP有助于确定患者的危险性，但作为筛查试验其作用有限。美国国家综合癌症网络（national comprehensive cancer network, NCCN）2010年指南中也推荐在高危险人群中，定期进行AFP 和超声检查以监测HCC。 2005年指南中提及的监测间隔时间为6～12个月。根据最新的循证医学证据，《指南更新》中明确提出每间隔6个月应使用超声进行HCC监测。已有文献证实接受6个月筛查间隔的患者肿瘤分期较早、微小肝癌（肿瘤＜2cm）的比例较高；接受有效治疗的患者比例更高；生存期也显著长于12个月监测间隔的患者。但即使高危人群也不需要缩短监测间隔时间至3个月。

二、HCC诊断

HCC的诊断主要包括血清学、影像学和组织细胞学。 血清学诊断即肿瘤标志物的检测。AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物，但近年国外的临床研究结果提示，AFP在肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和结肠癌肝转移患者中也可升高，而且ICC也多伴有肝硬化。尽管ICC发病率远较HCC为低，但两者均常见于肝硬化患者，肝内发现占位性病变伴AFP升高并不一定患有HCC，需要仔细加以鉴别。因此，《指南更新》不再推荐AFP作为诊断HCC的依据，而主要取决于影像学检查和细胞学诊断。但在我国以及亚太大部分地区，AFP明显升高多为HCC患者，与ICC相比有鉴别价值，仍可用于HCC的诊断。

影像学诊断包括CT、MRI和超声检查。由于超声造影在美国尚未普遍应用，《指南更新》强调主要以对比增强的动态CT扫描或MRI进行影像学诊断。HCC的典型表现为在动脉期呈显著强化，在静脉期其强化不及周边肝组织，而在延迟期则造影剂持续消退，这是HCC高度特异的影像学表现。确切的HCC诊断，需要平扫期、动脉期、静脉期、延迟期的四期检查。在2010年版NCCN的肝癌指南中，超声造影和动态增强CT、MRI都是诊断肝癌的影像学方法。最近的研究结果表明，超声造影有可能将ICC误认为HCC，ICC在动态MRI扫描中并不表现为静脉期和延迟期的消退。对于呈现典型影像学特征的HCC，一般不需要做肝活组织病理学检查。

2005年版指南依据专家的意见和增强扫描的典型表现将HCC病灶分为＜1cm、1～2cm和＞2cm三种状况，《指南更新》中则根据近年的循证医学证据将病灶分为＜1cm和＞1cm两种状况。对于超声监测发现的＜1cm肝脏结节，两版指南都推荐应每间隔3～6个月超声检查随访，如果直到2年的随访期未见增长，可改为常规监测。超声检查直径＜1cm的病灶，特别是有肝硬化的患者，HCC可能性很小。如果它们在动态显像中未见血管增强，则恶性的可能性不大。即使是CT或MRI显示小结节动脉期增强，血管强化的区域可能和HCC病灶并不对应。但是超声发现的肝脏微小结节随着时间延长转变为恶性的可能性仍旧很高。所以，这些结节每隔数个月就要随访以发现提示恶性转变的进展情况。超过1～2年没有生长的结节提示病灶不是HCC。

《指南更新》提出，对于肝硬化患者超声筛查发现＞1cm的结节，应使用4相多排CT扫描或动态对比增强MRI进一步检查，如呈现典型的HCC病灶（动脉期血管丰富，而在门静脉期或延迟期消退），则无需进一步的检查即可确诊HCC。如结果不典型或血管影像不典型，应采用其他的影像模式行对比增强检查，或对病灶行肝活组织病理学检查。单纯动脉期强化而无静脉期的消退对于HCC的诊断是不充分的。对于慢性乙型肝炎尚未完全进展至肝硬化的患者，也同样适用此影像学诊断。但在正常肝脏中发现的病灶，则HCC的可能性很小，不适用影像学诊断。动态影像学的诊断标准仅适用于各种原因导致的肝硬化患者和尚未发展为肝硬化或肝硬化消退的慢性乙型肝炎患者。鉴于影像学对HCC诊断的重要性，《指南更新》推荐应在有经验的中心进行。

肝活组织病理学检查结果的解释以及高度异型增生结节与HCC的鉴别仍然是临床上的难题。小病灶的肝活组织病理学检查应由经验丰富的病理学家评估，未明确肝癌的组织应使用所有可获取的标志物染色，包括CD34、细胞角蛋白7（CK7）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3）、热休克蛋白（HSP）70和谷氨酰胺合成酶，以提高诊断的准确性。组织染色有助于HCC与异型增生结节的鉴别。病理诊断结果通过glypican 3、HSP-70和谷氨酰胺合成酶染色可以得到进一步肯定；若这3个指标中有2个染色阳性可以诊断为HCC。血管内皮CD34染色在HCC呈强阳性，而良性组织中窦状隙染色仅为弱阳性。HCC的细胞角蛋白（CK7/CK19）染色为阴性，而阳性则HCC可能性很小。 HCC患者肝活组织病理学检查如为阴性，病灶应每间隔6个月进行影像学随访，直至结节消失、增大或呈现HCC诊断特征。如病灶增大但仍无典型的HCC改变，推荐重复做肝活组织病理学检查。

三、HCC分期

目前尚无全球公认的HCC分期系统。为更好地评估HCC患者预后，分期系统需充分考虑到肿瘤分期、肝功能和全身状况；当估计生存期时，也应考虑到治疗的影响。目前，巴塞罗那临床肝癌（barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系统是惟一的综合考虑了肿瘤、肝功能和患者体力状况的分期系统，通过患者的不同病程来确定HCC的治疗，可以更好地预测HCC患者的预后。BCLC分期系统已广泛而有效地用于HCC临床试验以确定入组人群和不同的治疗组。《指南更新》强调，只有应用BCLC分期系统才能为临床研究的结局与不同HCC患者的预后提供有价值的比较。

四、HCC治疗

① 手术切除：肝切除仍然是符合BCLC分期系统所确定切除条件患者的首选治疗方法。虽然有其他严重肝病的部分患者也可施行肝切除术，但其病死率较高，可能施行肝移植术或者消融治疗更合适。两版指南都推荐对无肝硬化或者有肝硬化但肝功能代偿、胆红素正常和肝静脉压力梯度＜10mmHg的HCC患者行手术切除。可以看出，该指南的HCC切除标准比我国目前通行的切除指征严格很多。总体上，在亚洲地区施行肝切除术治疗HCC的比例高于欧美国家。在亚洲的某些中心，34%～40%的HCC患者接受肝切除术。《指南更新》对手术切除单个病灶的大小没有严格限制，但将大肿瘤和多发病灶纳入BCLC-B期，以肝动脉化疗栓塞 (tanscatheter arterial chemoembolization，TACE) 为一线治疗措施。虽然更大的病灶在手术切除技术上是可行的，但是这类病灶多伴有血管侵犯，预后不佳。对于《指南更新》中评估门静脉高压所采用的肝静脉压力梯度，属于创伤性检查，尚未列入临床常规检查。目前还缺少足够的循证医学证据支持手术前、后的辅助治疗能够改善患者的预后，《指南更新》不推荐肝切除术前、后的辅助治疗。

②肝移植：《指南更新》强调，肝移植是符合米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm或肿瘤少于3个且最大直径≤3cm）HCC患者的有效选择。对于是否扩大米兰标准尚未达成共识。在有些扩展肝移植指证的HCC患者研究中，往往将这些患者与符合米兰指证的患者一起分析，造成这些患者有较好的预后。目前也不推荐将扩展常规米兰标准列入肝移植等候名单的标准。对于肝移植需等待6个月以上的患者，可以考虑移植前接受针对HCC的治疗。如预计HCC患者等候时间太长，有肿瘤进展的高度风险，可能导致从等候名单中除名，则应提供活体肝移植。

③经皮局部消融：《指南更新》认为局部消融是治疗不能手术切除早期HCC的安全、有效方法，或者作为肝移植的过渡；对于＜2cm病灶，无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection, PEI）治疗和射频消融的疗效相近；但是，射频消融的坏死效应在各种大小的肿瘤更可预见，已有循证医学证据表明，射频消融对于较大肿瘤比PEI治疗效果更好。对于目前关注的射频消融和手术切除的选择，目前文献上尚无一致的结论。一项射频消融治疗HCC的研究证实，对＜2cm的病灶完全消融的成功率＞90%，局部复发率＜1%。一项意大利的多中心研究结果表明，病灶＜2cm的HCC患者射频消融治疗后的5年生存率与外科切除的相同。但是，已有相关文献提示，接受手术切除的HCC患者复发率低于射频消融的患者。在推荐消融治疗作为极早期HCC一线治疗之前，这些结果需要在其他的研究中得到进一步证实。日本正在开展大规模RCT，有望获得明确的结果。

④TACE：对于具有大肿瘤或多发病灶而无血管侵犯或肝外转移的非手术HCC患者，《指南更新》推荐TACE作为一线非根治性治疗。《指南更新》特别指出90Y微球经动脉放射栓塞能够引起肿瘤明显坏死，安全性也可以接受；但是，其对患者生存获益还没有得到证实，其临床价值尚未确定，除临床试验之外，不推荐用作晚期HCC的常规治疗。目前国际上开展的药物洗脱微球治疗HCC，也有类似于90Y微球的问题，对患者生存期影响还需要循证医学证据的支持。

⑤分子靶向治疗：《指南更新》推荐索拉非尼用于不能施行手术切除、肝移植、局部消融或者TACE治疗的HCC患者（BCLC-C期）。索拉非尼的Ⅲ期国际多中心RCT（SHARP试验）结果确定了索拉非尼作为治疗晚期HCC的有效药物。亚太地区索拉非尼RCT（ORIENTAL试验）包括了大多数的乙型肝炎相关HCC，结果也证实了索拉非尼可延长晚期HCC患者生存期。索拉非尼是目前其他治疗方法无效HCC患者的一线治疗药物。用索拉非尼治疗需注意对肝功能的影响，HCC患者肝功能应处于代偿状态，一般要求Child-Pugh A级。对于肝功能为Child-Pugh B级、胆红素升高的患者需要谨慎使用。分子靶向治疗是当前HCC研究的热点，索拉非尼联合化疗、TACE或者其他分子靶向药物，以及HCC根治性治疗后预防复发的多项临床研究正在进行中。《指南更新》不推荐他莫昔芬、抗雄性激素、奥曲肽或肝动脉结扎/栓塞术，也不推荐全身或选择性动脉内化疗，并且这些不应作为常规治疗方法。

《指南更新》认为，在过去的10年，HCC已经从一种几乎面临死亡的绝症转变为可以预防、早期发现和能够有效治疗的疾病。《指南更新》强调肝病科医师在肝癌多学科诊断、治疗模式中的重要作用。在许多医学中心，多学科临床的发展已经重视肝病科医师在评估患者的肝脏疾病状态和治疗前、治疗中处理肝脏疾病中的作用，包括：监测HCC发生和处理检查中的异常结果、制定最合适的治疗方案、确定患者肝功能是否承受治疗和参与决定患者是否适合接受肝移植等方面。由于HCC的特殊性，多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上，肝病科医师应该在HCC治疗过程中密切关注患者肝功能的状况；同时要采用有循证医学证据支持、能使患者生存受益的治疗方法，避免不必要的治疗。

综上所述，AASLD《指南更新》延续了2005年指南的主要内容，并结合了最新的循证医学证据进行了全面修改，是目前最值得借鉴的HCC临床指南。国内同道应关注该《指南更新》，结合我国的临床实践，进一步规范HCC的临床诊断与治疗。

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