晚期非小细胞肺癌化疗的共识

clinphar · 发表于 2012-7-16 22:16:24

晚期非小细胞肺癌化疗的共识

陆舜

化疗是肺癌重要的、应用最多的治疗方法，临床医生对其疗效和毒性均已熟悉。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已有转移，预后差，中位生存期一般为5～6个月，1年生存率约10%。治疗的目的是延长患者的生命，获得较好的生活质量。

一、化疗对晚期NSCLC生存期的影响

20世纪80年代肺癌化疗疗效虽有提高，但只能达到临床缓解，而对生存期无益。90年代陆续开展前瞻性的随机多中心研究，比较联合化疗和最佳支持治疗（甲地孕酮、氨基酸等）对Ⅳ期NSCLC的疗效。1982至1993年的8篇文献中有6篇结果显示联合化疗组中位生存期明显优于最佳支持治疗组。如有脑、骨或其他器官转移，可同时或序贯采用局部放疗，均有助于减轻症状。目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药（多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞宾）与最佳支持治疗进行比较，结果显示这些药物单药或联用最佳支持治疗优于单用最佳支持治疗，说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期（表1）。

二、化疗方案的选择

NSCLC的化疗方案迄今为止仍以含铂方案为主，患者中位生存期可以增加1.5～2.0个月，1年生存率可以提高10%，66%～78%的症状得到改善。Stephens等报道了725例NSCLC的研究结果，认为含铂方案的效果较未用化疗组好，中位生存期延长2个月，1年生存率提高9%，毒性反应以血液系统为主，28%的患者为3-4度。目前使用最多的仍然是以铂类为基础联合第三代化疗药物的双药方案（表2）。

三、单药、双药、三药的疗效比较

近年的一些研究比较了单药与双药治疗晚期NSCLC的治疗价值。多数研究结果显示双药联合方案在改善近期疗效和生存期方面有优势（表3）。Le Chevalier比较了异长春碱单药和异长春碱联合顺铂治疗晚期NSCLC的结果，单药组缓解率和中位生存期分别为14%和7.2个月，明显低于联合化疗组的30%和9.2个月。此项研究肯定了三代新药含铂联合方案的缓解率和生存期均优于同代新药单药的疗效。同样，吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇联合铂类的缓解率和生存期均优于单药。与单药方案相比双药方案的毒性反应有增加，但未出现中性粒细胞减少性发热和临床出血征象。

晚期NSCLC采用双药还是三药联合一直存在争议。表4中列举双药和三药方案的比较，结果显示三药联合方案缓解率较高，毒性反应大，但生存期两组差异不大。可见三药联合缓解率优于双药联合，但生存期无优势。

至于双药联合方案究竟哪个更好，随机研究结果显示含铂的三代药物联合方案均能提高疗效。虽然这些方案的疗效与毒性和不良反应之间存在一定的差异，但未发现某种化疗方案具有明显优势，均可用于晚期NSCLC的化疗。一项荟萃分析比较了三代药物联合铂类和二代药联合顺铂或联合长春花酰胺+依托泊甙治疗3296例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC，结果显示三代药联合方案可提高1年生存率（RR=1.14），与二代药物相比1年生存率绝对值提高了4%，缓解率平均绝对值提高了13%。

四、最佳化疗周期数

近年来的资料并不支持晚期NSCLC长期维持化疗。Smith等比较了MVP（丝裂霉素+长春花

酰胺+顺铂）方案3个周期和6个周期的疗效发现，两组在缓解率、中位生存期、1年生存率、生活质量及症状改善维持时间等方面均无差异。而且健康状况评分2分和0-1分的患者接受3个周期和6个周期治疗，两组的缓解率、中位生存期、1年生存率均相似，但6个周期组疲乏和恶心呕吐的不良反应较常见。Socinski等比较了4个周期紫杉醇/卡铂（TC）与同方案化疗至疾病进展的疗效，发现延长化疗并不改善生存期、缓解率和生活质量。Depierre等比较了ⅢB/Ⅳ期NSCLC接受丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂化疗后，其中有效者随机接受6个月的异长春碱化疗或观察，结果也发现化疗并不延长生存期，相反增加了毒性反应。

五、含铂和非铂方案的比较

Harry等对1992至2002年有关晚期NSCLC Ⅲ期临床随机研究结果进行荟萃分析，共涉及12181例患者，主要比较含铂和非铂方案对生存期的影响。结果显示，顺铂单药治疗（794例）中位生存期为6.8个月，顺铂加二代药（长春碱、顺铂，379例）为8.3个月，三代药加顺铂（6140例）为9.4个月，三代药加卡铂（3080例）为9.0个月，三代药非铂（1019例）为8.0个月。三代药含铂或非铂联合方案的中位生存期在8～9个月，所有联合方案组的中位生存期较顺铂单药组提高了15%。顺铂的最佳剂量为每周21～30 mg/m2，在此剂量强度下可获得最长的生存期。

表5中为含铂和非铂方案的比较结果，历年来含铂方案与非铂方案的疗效不同，总的来讲第三代含铂与非铂方案疗效相近但毒性反应较低。

六、顺铂还是卡铂

顺铂应用较早，目前仍被广泛使用，然而其胃肠道毒性和肾毒性较大；卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。Rosell等报道顺铂/紫杉醇组与卡铂/紫杉醇组比较，前组的中位生存期高于后者（9.8和8.5个月），但前组的非血液学毒性高于后者，而后者的血液学毒性高于前者。同样TAX326结果显示多西紫杉醇/顺铂组较多西紫杉醇/卡铂组中位生存期长（11.3和10个月，P=0.044）。2006年美国临床肿瘤协会（ASCO）会议上报道对9项随机研究（2968例患者）的荟萃分析，结果显示顺铂的缓解率高于卡铂（33%，26%），对非鳞癌和与三代药物联用的亚组分析结果均显示顺铂优于卡铂（P＜0.05），但卡铂的消化道毒性较顺铂低。因此对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能不良的患者可用卡铂代替顺铂，尤其在门诊化疗时。

七、老年患者的化疗

以往对老年肺癌患者化疗存在顾虑，意大利的一项多中心随机临床研究结果表明，>70岁的患者使用单药长春瑞宾与最佳支持治疗相比，前者较后者1年生存率提高约3倍，中位生存期明显提高（28周、21周），生活质量明显改善。

许多学者对老年患者能否耐受含铂化疗存在疑问。Langer等引比较≥70岁与＜70岁的晚期（Ⅲ期与Ⅳ期）NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果。≥70岁的患者健康状况评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围。结果表明≥70岁与＜70岁的患者中位生存期分别为9.05和8.53个月，1年生存率分别为37.9%和29.1%（P=0.29），表明高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗。

由于老年患者一般情况欠佳，合并症较多。Georgoulias等对584例中位年龄为63.5岁的患者随机接受单药紫杉醇或紫杉醇/卡铂的治疗。联合方案的中位生存期较长（9.5和6.5个月，P=0.023），1年生存率分别为35%和31%。Georgoulias等对441例患者用非铂方案多西紫杉醇/吉西他滨与含铂方案多西紫杉醇/顺铂治疗。患者中位年龄为62岁，中位生存期分别为9.5和10个月，1年生存率分别为39%和42%。非铂方案安全性较高，可以适用于一般情况欠佳的老年患者。

八、健康状况评分较差患者的化疗

许多患者在诊断时已经是晚期，一般状况欠佳。以往认为健康状况评分较差的患者不适合化疗。Ranson等对紫杉醇+最佳支持治疗与单独最佳支持治疗进行随机临床研究，在健康状况评分2分的亚组中，紫杉醇治疗患者的中位生存期、1年生存率高于最佳支持治疗的患者。

但对于该类患者应该使用单药还是联合方案仍然存在争议。2004年美国临床肿瘤协会年会上一项Ⅱ期临床研究将健康状况评分2分的患者分为吉西他滨与吉西他滨+卡铂组，两组无疾病进展时间分别为4.1和3.0个月，中位生存期分别为6.7和4.8个月。联合化疗并不优于吉西他滨单药治疗。Hanna等在美国癌症和白血病协作组B（CALGB）9730研究分析中提出紫杉醇联合卡铂治疗健康状况评分2分的患者优于紫杉醇单药，缓解率分别为24%和10%，中位生存期为4.7和2.4个月，1年生存率为18%和10%（P＜0.01），提示对于健康状况评分2分的健康评分较差的肺癌患者也可化疗。另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成健康状况评分差的患者化疗效果较佳。

九、二线化疗

Shepherd等对一线含铂方案治疗失败的患者用多西紫杉醇（75 mg/m2与100 mg/m2）与最佳支持治疗进行比较，中位生存期（7和4.6个月）与1年生存率（29%和12%）均优于最佳治疗组。这表明多西紫杉醇帝二线治疗优于最佳支持治疗。多西紫杉醇目前被认为是NSCLC二线治疗的金标准药物。

考虑到接受二线治疗的患者一般情况欠佳，为了减少多西紫杉醇的毒性和不良反应，有学者对多西紫杉醇每周方案与多西紫杉醇3周方案进行比较。Camps等将246例一线治疗失败的患者随机分为多西紫杉醇每周方案与3周方案组，两组患者的1年生存率分别为29.2%和27.8%，疾病进展时间分别为2.7和2.9个月。毒性反应中3-4度白细胞下降率每周方案明显低于3周方案组，分别为2.3%和8.8%。Schuette等报道了216例接受多西紫杉醇每周方案（第1、8、15天为35 ms/m2，28 d为1个周期）与3周方案（第1天75 ms/m2，21 d为1个周期）比较，3周方案的缓解率与每周方案类似（13%和11%），每周方案的毒性和不良反应明显小于3周方案。经过6个月随访后发现每周方案组的患者中位生存期长，分别为5.8个月和>8个月（P=0.08）。因此在临床过程中，对于一般情况欠佳或高龄患者可选用多西紫杉醇每周方案。

同时备受关注的还有培美曲塞，Socinski等报道了571例一线化疗失败的NSCLC患者随机分为培美曲塞500 mg/m2组（283例）与多西紫杉醇75 mg/m2 组（288例）。两组接受治疗直至病情进展或出现不能耐受的毒性反应，以及患者或研究者要求停止治疗为止。结果表明，培美曲塞与多西紫杉醇的总体治疗有效率（9.1%和8.8%）和中位生存期（8.3和7.9个月）无明显差异，中位疾病无进展生存期与1年生存率均为2.9个月和29.7%。毒性反应发生率多西紫杉醇组明显增高，3～4度中性粒细胞减少分别为40.2%和5.3%（P＜0.001），中性粒细胞减少性发热分别为12.7%和1.9%（P＜0.001），中性粒细胞减少性感染分别为3.3%和0%（P=0.004）因药物相关的其他不良事件的住院率分别为10.5%和6.4%（P=0.092），但培美曲塞组丙氨酸转氨酶增高者高于多西紫杉醇组（7.9%和1.4%）。2004年培美曲塞已被美国FDA批准用于NSCLC的二线治疗。

十、化疗联合靶向治疗

化疗联合生物靶向治疗为目前研究的热点，但结果却令人失望。INTACT1和INTACT2试验中将吉非替尼联合吉西他滨+顺铂（GP）与紫杉醇+卡铂（TC）治疗初治NSCLC患者，与单用化疗相比无明显差异。而同样TRIBUTE试验比较了紫杉醇+卡铂以及紫杉醇+卡铂联合厄勒替尼150mg/d治疗NSCLC，两者缓解率、无疾病进展时间和生存率亦无明显差异，反而厄勒替尼组皮疹和腹泻的发生率显著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，吉非替尼和厄勒替尼联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增加疗效，但有无表皮生长因子受体突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响效果，研究中虽有部分患者受益，但其疗效仍待深入研究。

Rosell等评价了长春瑞宾/顺铂铂+西妥希单抗治疗表皮生长因子受体表达的初治NSCLC的疗效。加用西妥希单抗组与单用化疗组例数比为2：1，共86例患者入组，92%为Ⅳ期。加用西妥希单抗组虚弱和乏力多见，感染及痤疮样皮疹的发生率更高，而胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别；总缓解率高于对照组（31.7%和20.0%），但差异无统计学意义。疾病进展时间（4.7和4.2个月）和中位生存期（8.3和7.0个月）均未见差异。上述试验结果支持进一步开展标准化疗+西妥希单抗的Ⅲ期研究。

美国东部肿瘤协作组（ECOG）的E-4599研究对贝伐单抗与化疗联合进行随机研究。自2001年7月起，共878例晚期NSCLC患者人选，比较紫杉醇加卡铂联合贝伐单抗（PCA）或不联合贝伐单抗（PC）对疗效及生存期的影响。444例接受了PC方案，434例接受了PCA方案。结果显示，PCA组和PC组比较缓解率分别为27%和10%，中位生存期分别为12.5和10.2个月（P=0.006），中位无疾病进展时间分别为6.4和4.5个月（P＜0.0001）。中性粒细胞、血栓及血栓形成以贝伐单抗联用化疗组高，其中值得注意的是加用贝伐单抗组患者出血率、治疗相关死亡率较高。加用贝伐单抗组5例死亡，原因均与出血有关。贝伐单抗诱致出血主要发生在鳞癌中央型。这项研究第1次随机研究了靶向治疗与化疗联合可提高NSCLC的疗效、延长生存时间。PCA方案因此被ECOG推荐为非鳞癌NSCLC新的标准治疗方案。

2005年颇受关注的另一个小分子靶向药物是bexarotene，两项大规模的Ⅲ期临床研究（SPIRIT I和SPIRIT II）比较了bexarotene与化疗联合治疗NSCLC的疗效。SPIRIT I研究比较了长春瑞宾/顺铂单用或联合bexarotene，SPIRIT II研究比较了紫杉醇/卡铂单用或联合bexarotene，结果显示bexarotene联合化疗并不能提高疗效。

十一、总结

含铂方案仍然是晚期NSCLC的标准治疗方案。总的来说，第三代化疗药物优于第二代化疗药物，通过一些临床试验，我们认为第三代化疗药物之间在疗效、毒性和不良反应上没有太大的差异，双药方案要优于单药或三药方案。铂类与非铂方案差异不大。年龄不是限制化疗的惟一因素。一般状况较差（健康状态评分2分）的患者可以考虑选用化疗。化疗与靶向药物联合的疗效仍待研究。