前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识（2008版）

clinphar · 发表于 2012-7-16 21:43:31

前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识（2008版）

恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识专家组

【主题词】前列腺肿瘤；骨转移；双膦酸盐

【Subjectwords】Prostate neoplasms; Bone metaatases; Bisphosphonates

在前列腺癌的发展过程中，至少有65%～75%的患者发生骨转移。在死于前列腺癌的患者中，有85%～100%的患者存在骨转移。目前，国内虽无确切的资料，但前列腺癌患者在初诊时骨转移却较常见，发生率甚至高达85%。前列腺癌骨转移可导致患者发生骨痛、病理性骨折等骨相关事件（skeletal related events，SREs）。去势治疗（androgen deprivation therapy，ADT）可加速骨质丢失，进一步增加SREs的发生率。SREs的发生不仅增加了治疗费用，也严重影响患者的生活质量，甚至降低患者的生存率。现已证实，ADT联合双膦酸盐类药物治疗可以减少或延缓前列腺癌骨相关并发症的发生。我们参考美国国家综合癌症网络、欧洲泌尿外科协会和中华泌尿外科学会制订的《前列腺癌诊治指南》，编写了《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识（2007）年版）》，所推荐的治疗方案具有Ⅲ级以上证据水平。根据国内外研究的最新进展，我们对《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识（2007版）》进行了修订，制订了《前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识（2008版）》。

一、前列腺癌骨转移的临床表现

前列腺血管与椎静脉丛有广泛的交通，因此前列腺癌的骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶性转移。前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变（约占95%），其次为混合性（约占5%），而单纯溶骨性转移少见。但转移性骨病变组织在病理学检查时，常显示成骨和溶骨病变并存。约80%伴有骨转移的前列腺癌患者无相关临床表现，仅有18.5%的患者出现骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症（校正后血清钙浓度≥2.7mmol/L）等。患者通常在确诊前列腺癌转移后的10个月左右出现首次SREs，急性SREs可能严重影响患者的生活质量，合并病理性骨折的前列腺癌患者的生存期较短。伴有中度至重度高钙血症（校正后血清钙浓度＞3.0mmol/L）的患者可出现致死性心律失常和肾功能衰竭。

二、前列腺癌骨转移的诊断

（一）前列腺癌骨转移的高危因素
初诊的前列腺癌患者具有以下任何一项指标均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移的相关检查（推荐分级为B级）：
（1）伴有骨痛或病理性骨折；
（2）前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）≥20ng/ml;
（3）碱性磷酸酶升高；
（4）高钙血症；
（5）Gleason评分≥8分；
（6）临床分期≥T3期。
（二）诊断方法
1．放射性核素骨显像：放射性核素骨显像是诊断骨转移的首选检查方法，推荐对具有前列腺癌骨转移高危因素的患者常规进行放射性核素骨显像检查（推荐分级为B级）。由于放射性核素骨显像检查有2%～19.2%的假阳性率和8%～12%的假阴性率，我们建议对放射性核素骨显像检查发现有放射性浓聚或稀疏的区域进行X线、MRI或CT检查，如能证实存在骨质破坏征象，则可以确定骨转移；但如无骨质破坏征象，也不能除外骨转移，需定期随诊检查，以帮助临床诊断或排除骨转移。
2．X线平片：骨X线平片诊断骨转移的敏感性低，常比放射性核素骨显像晚3～6个月显示骨转移灶，故骨X线平片不作为常规检查项目。但X线平片诊断骨转移的特异性高，可以对其他影像学检查所发现的骨质异常进行进一步的确认，同时可根据骨质破坏程度评价病理性骨折的风险。
3．CT和MRI检查：CT和MRI检查常作为放射性核素骨显像检查阳性患者的确证性检查方法。对伴有脊柱神经压迫症状的患者也可首选MRI检查。
4．其他检查方法：PET或PET-CT检查诊断骨转移虽特异性高，但费用高。CT引导下骨穿刺活检为有创性检查。因此，不推荐常规应用这些检查方法。

三、前列腺癌骨转移的治疗

（一）两种不同类型前列腺癌的治疗原则
依据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度可将前列腺癌分为激素敏感型和激素抗拒型，两种类型的治疗原则存在差异。
1．激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗：对于激素敏感型前列腺癌骨转移患者，内分泌治疗是主要的治疗手段。前列腺癌内分泌治疗主要有ADT（包括手术去势和药物去势）、抗雄激素药物治疗和联合阻断雄激素治疗（combined androgen blockade，CAB）。ADT可加速骨质丢失，引起骨质疏松。内分泌治疗联合应用双膦酸盐类药物可降低激素敏感型前列腺癌SREs的发生率（证据水平为Ib级）。对于已出现脊髓压迫症状但末瘫痪的患者，建议对骨病变进行放射治疗的同时进行内分泌治疗；而对已发生病理性骨折的患者，在开始内分泌治疗后，可考虑手术复位固定。
鉴于ADT可引起骨质疏松，对无高钙血症的患者，建议补充维生素D和钙片。推荐选用双膦酸盐类药物预防内分泌治疗相关的骨质丢失（推荐分级为A级）。推荐选用双膦酸盐治疗前列腺癌患者的高钙血症（推荐分级为B级）。

2．激素抗拒型前列腺癌骨转移的治疗：约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感，而且激素敏感型前列腺癌患者经12～18个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌和激素抗拒型前列腺癌。雄激素非依赖性前列腺癌或激素抗拒型前列腺癌骨转移有效的治疗手段主要包括化疗和双膦酸盐类药物治疗以及姑息性对症治疗。
目前的研究结果显示，以多西紫杉醇为基础的化疗方案可以延长激素抗拒型前列腺癌患者的生存时间。因此，我们建议，对于激素抗拒型前列腺癌患者，可以采用以多西紫杉醇为主的一线化疗方案（推荐分级为A级）。对一线化疗方案治疗失败者，可建议患者参加新药的临床试验治疗研究。

（二）改变生活方式
在对前列腺癌骨转移患者治疗的同时，应建议患者采取可降低骨质丢失的生活方式：
（1）饮食方面：对无高钙血症的患者建议进食高钙食物（如乳制品、绿叶蔬菜）和（或）补充钙剂，每天钙摄入量约1200mg。在补充钙的同时，建议患者可通过每天日晒15～30min、进食富含维生素D的食物（如富含脂类的鱼、油、肝脏、强化乳制品和谷类）来补充维生素D的摄入量或补充维生素D（400～800IU/d）。
（2）加强锻炼：可根据患者的健康状态和年龄，选择适当的负重性体力锻炼，以增强骨骼和肌肉的强度。
（3）改变不良生活习惯：如戒烟、降低饮酒量以及避免咖啡因摄入等。

（三）前列腺癌骨转移骨痛的治疗
对激素敏感型前列腺癌患者或初诊的前列腺癌骨转移伴骨痛的患者，应首选内分泌治疗或联合双膦酸盐类药物治疗。对激素抗拒型前列腺癌伴有骨痛的患者，应考虑双膦酸盐、局部放疗、止痛药物、骨科手术以及核素治疗。
1．双膦酸盐类药物治疗：双膦酸盐可有效预防或延缓激素抗拒型前列腺癌骨转移引起的SREs（证据水平为Ib级）。推荐对激素抗拒型前列腺癌骨转移的患者，在其他方案治疗的同时加用双膦酸盐类药物（推荐分级为A级）。具体用药方法：氯膦酸盐口服，1600mg/d，3～4周；或氯膦酸盐注射液300mg/d，静脉注射，＞2h，连续5d，3～4周。帕米膦酸盐90mg，静脉注射，＞2h，3～4周。唑来膦酸4mg，静脉注射，＞15min，3～4周。伊班膦酸6mg，静脉注射，3～4周。

双膦酸盐类药物的安全性良好，不良反应发生率较低，可以长期应用。不同类型的双膦酸盐不良反应有区别。合氮类双膦酸盐最常见的不良反应是流感样症状，发生率约为9%。口服含氮类双膦酸盐的不良反应还有食道炎、恶心和呕吐，口服不含氮类双膦酸盐不良反应主要是恶心、呕吐和腹泻，通常为轻度。由于静脉输注双磷酸盐类药物可导致肾损害，所有静脉应用双膦酸盐的患者均需要进行肾功能监测，当血清肌酐≥正常值的2倍，或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5mg/dl（＜1.4mg/dl），或异常基础血肌酐水平增加≥1.0mg/dl（≥1.4mg/dl）时，应该暂停治疗，直到血肌酐水平恢复到正常值范围内。如果4～8周内无法恢复，应该停用双膦酸盐。长期静脉输注含氮双磷酸盐（帕米磷酸二钠及唑来磷酸）可导致颌骨坏死。有拔牙或其他牙科手术史、戴假牙的患者，同时使用抗血管新生药物是双膦酸盐类药物导致颌骨坏死的相关因素。

2．局部放疗：体外姑息性局部放疗是前列腺癌骨转移局部止痛治疗的有效方法，可有效控制前列腺癌的局限性骨痛，能使70%的患者疼痛缓解。体外照射放疗建议主要治疗前列腺癌单发骨转移和多发骨转移疼痛明显的部位。

3．止痛治疗：药物治疗是缓解前列腺癌骨转移疼痛的主要方法之一。止痛药物治疗应遵循世界卫生组织（WHO）癌症治疗的基本原则，首选口服及无创给药途径，依照阶梯给药、按时给药和个体化给药的原则，同时注意具体细节。

4．骨科手术：外科手术治疗骨转移的方法主要有固定术、置换术和神经松解术。在前列腺癌骨转移的治疗中，这些术式可选择性地用于病理性骨折或脊髓压迫的患者。由于病理性骨折很难愈合，大多数患者在接受放射治疗前需要首先进行内固定手术。面对于脊髓压迫的患者，可采用局部放疗和（或）外科减压以及椎体固定术以避免神经损伤，并保存或恢复肢体和膀胱等功能。

5．核素治疗：核素治疗是前列腺癌骨转移的一种有效减轻疼痛、改善症状的治疗手段。89Sr和153Sm均被美国食品药品管理局批准用于治疗成骨性骨转移，两者治疗前列腺癌骨转移所致的疼痛疗效相似，有效率约为60%～80%，但在疼痛缓解时间、毒副反应、重复应用的时间间隔等方面存在不同。部分患者在接受核素治疗后2～3d疼痛加重，往往预示核素治疗有良好的疗效。核素治疗最常见的毒副反应为骨髓抑制。

四、前列腺癌骨转移治疗后的随访

前列腺癌骨转移患者内分泌治疗开始后，推荐每3个月对患者进行随访。随访项目包括体格检查、血前列腺特异性抗原（PSA）、肝肾功能、碱性磷酸酶等。病情稳定者不推荐常规行影像学检查。对接受抗雄激素药物治疗的患者应注意肝功能情况。治疗开始后前3个月应每月检查肝功能，如肝功能连续无异常可每3个月检查1次。对内分泌治疗过程中出现PSA升高或伴有其他症状者，建议行骨扫描、超声和胸片等影像学检查，并制订个体化的随访方案。

五、前列腺癌骨转移治疗流程：流程图见图1。

六、名词解释

1．雄激素非依赖性前列腺癌：是指一线内分泌治疗过程中，血清睾酮在去势水平（<50ng/dl或1.735nmol/L）以下，骨等器官的转移病变进展，或在抗雄激素药物撤退治疗4～6周后，每间隔2周测定PSA 1次，连续3次升高的前列腺癌。在雄激素非依赖发生的早期，有些患者对二线内分泌治疗仍有效。 2．激素抗拒型前列腺癌：是指一线和二线内分泌药物治疗后均失败的前列腺癌，表现为骨等器官的转移病变进展或患者血清PSA升高。由于二线内分泌药物（如雌激素、酮康唑、强的松等）治疗很少单独应用，因此临床上往往将雄激素非依赖性前列腺癌也称为激素抗拒型前列腺癌。