哪些药物有可能引起耳鸣？

今天在消化科病房，一女性病人因“十二指肠球部溃疡出血“入院，使用了奥美拉唑静脉注射，脂肪乳静脉注射。昨晚出现失眠，耳鸣。是药物引起的吗？病人家属认为与药物有关，且此病人是过敏体质。

引起耳鸣的药物很多，好多口服药都能引起。针剂常见的有氨基甙类，林克类，这些我有遇到过。

可以是试试心痛定10毫克治疗耳鸣。
服法：舌下含服，日3次，10天为1疗程，低血压者不易服用。
疗效：服用1疗程，有效率达92.7％，扩张全身血管，改善内耳微循环障碍作用显著，副作用少。

据报道，目前有130多种药物和化学制剂具有耳毒性。主要药物有氨基糖甙类及其它抗微生物、抗炎、利尿、抗疟药、抗肿瘤制剂和局部使用的药物等。这里不可能—一介绍，只能强调以下几点：
    （1）药物引起的耳鸣和耳聋均与药物急性中毒和长期大剂量用药有关。
    （2）预防药物引起耳毒性，一般应考虑和避免相应的危险因素，在治疗前和治疗期间应监测肾功能、血药浓度、耳蜗及听觉功能。虽然耳毒性药物不威胁病人生命，却给病人造成很大的麻烦。为防止永久性损害有时须停药。
    这里主要介绍一下在我国危害最大最广、造成后果最严重的氨基糖甙类药物。
    所有氨基糖甙类抗生素均可引起严重的，甚至是不可逆的耳毒性聋。据报道，氨基糖甙类抗生素致听觉毒性的发病率为0.6％～30％，致前庭毒性发病率为 0％～75％，两者同时发病的比率为7.5％。
    新霉素是最常见的致耳蜗毒性的氨基糖甙类抗生素，致前庭毒性较少见。而链霉素最常见为致前庭毒性，其发病率为20％～75％，致听觉损害发病率为4％～15％。庆大霉素致前庭毒性多于耳蜗毒性，其发病率分别为30％和2％～24％。卡那霉素、丁胺卡那霉素和来替米更易致耳蜗毒性，其发病率分另别为10％～60％、3％～24％和0.5％～10％。妥布霉素致耳蜗和前庭毒性发病率分别为0. 4％～22％和 4.6％。
    耳毒性症状可发生在氨基糖甙类抗生素使用起始的3～5日内。大多数严重损害者多见于长期大剂量使用这类药物。氨基糖甙类抗生素引起耳毒性约50％是可逆的，耳鸣是耳毒性的前兆，起初为暂时性的，以后成为永久性。停药后耳鸣可持续数日至2周。尤其是丁胺卡那霉素或卡那霉素引起的听力损害特征是双侧性的，但也可能为单侧性，起初为高频听力损失，病人可能注意到辨别声音的能力丧失，诉说“耳发胀”。以后发展为全频率听力损失，甚至发生于停药之后。在停药两周内，约50％的病人听力损失可部分或完全恢复。持续性耳聋常见于症状延迟、停药后进行性恶化和听力损失超过25分贝。前庭毒性可伴或不伴听力损失。前庭症状内待续l～2周，2～8周后可适应。
    增加氨基糖甙类耳毒性的危险因素有：较高的日剂量和总量；长期治疗（超过两周）；血清浓度升高；肾功能不全；老年人；与其它耳毒性药物联用；发热、脱水和败血症；暴露于高强度的噪声环境中；曾有听力图异常史；同时息可感染以及家族特性。
    应避免过量长期使用氨基糖甙类抗生素，治疗期间避免与其它耳毒性药物同时使用，避免脱水和与噪声接触。对有高度危险的病人应监测肾功能、血药浓度、耳蜗及前庭功能。根据病人年龄、体重和肾功能调整用药剂量。

氨基糖苷类药物都具有不可逆的耳毒性

1 耳毒性药物的种类及致聋机制

　　1.1 抗生素类

　　氨基糖苷类抗生素( aminoglycoside antibiotics, AmAn): 人类对药物引起听力下降的研究始于1945 年发现链霉素对耳的毒性, 几乎与它的诞生同时出现。在我国, 由于误用或滥用AmAn 致聋位于国内药物致聋的首位, 是最重要、最常见的药物致聋原因, 并逐渐发展成为导致新生儿先天和后天性耳聋以及成人耳聋的各种致聋因素之首。

　　AmAn 致聋机制及途径: ①抑制毛细胞蛋白质合成。②与细胞膜脂质体存在一种特殊的相互作用, 导致钙离子结合和磷酸化过程发生障碍, 并能抑制多磷酸肌醇而损害细胞膜通透性, 导致毛细胞变性； ③延迟作用。耳毒性损害最初发生于内耳分泌和吸收组织, 经过一段潜伏期, 该组织不能维持内淋巴的平衡, 从而导致毛细胞的延迟损害; ④内耳色素作用。它与某些药物在内耳的积蓄和代谢有关; ⑤噪声与AmAn 的联合作用可以加重药物对内耳的毒性损害; ⑥自由基致伤效应; ⑦对碳酸酐酶抑制作用, 影响到耳的代谢, 从而产生前庭毒性损害。但是, 急性和慢性耳毒性产生的机制又有所不同, 急性耳毒性是由于钙离子拮抗和离子通道的阻塞,而慢性耳毒性则被认为形成了有毒的氨基苷药物代谢。

　　四环素类: 包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类多西环素、美他环素和米诺环素。研究表明,四环素类药物产生耳毒性剂量依赖性非常明显。

　　大环内酯类: 如琥乙红霉素, 能产生剂量依赖性的、可逆的双侧听力损害, 通常还伴有耳鸣。

　　糖肽类抗生素: 如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等, 具有一定肾、耳毒性, 可产生剂量依赖性的耳鸣、不可逆的听力损害。

　　氟喹诺酮类: 氟喹诺酮类是近年来临床上广泛应用的人工合成抗菌药, 口服或静脉滴注给药均见有耳毒性的报道, 经停药后, 症状多见缓解或消失。

　　β- 内酰胺类: 有资料表明氨苄青霉素、氯唑青霉素、苯乙青霉素、苯丙青霉素等青霉素类以及头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等头孢菌素类也具有耳鸣或听力减退的不良反应, 尤其对肾功能不良的患者, 但通常停药后症状即可缓解。

　　其他耳毒性抗生素: 多粘菌素B、多粘菌素E、氯霉素、异烟肼、甲硝唑等在临床应用时都有产生耳毒性症状的报道。

　　1.2 水杨酸盐和非甾体类抗炎药物

　　如乙酰水杨酸、吲哚美辛, 最常见的耳毒性表现是耳鸣, 停药后可消失。该类药物诱发耳毒性的机制是多因素的, 包括内耳及第八颅神经的生化、电生理变化。

　　1.3 细胞毒性药物

　　如顺铂、卡铂、长春新碱、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、博来霉素等, 该类药物中顺铂主要损伤耳蜗的外毛细胞, 可产生较高发生率的不可逆的耳聋及短暂或持久的耳鸣, 但顺铂诱发的前庭毒性较为少见。环磷酰胺可引起持久性耳聋, 甲氨蝶呤、卡铂则具有耳蜗、前庭毒性, 氮芥可引起耳蜗听觉感受器毛细胞的结构破坏。这些药物所致耳聋部分可恢复。

　　1.4 袢利尿剂

　　如依他尼酸、呋塞米、呋喃苯胺酸、布美他尼等,这类药所造成的听力损伤是双侧对称性, 伴耳鸣, 短期内停药耳毒性是可逆的, 但在肾功能不全或与氨基糖苷抗生素合用时则很容易生耳毒性, 造成永久性耳聋。这主要是因为氨基糖苷类抗生素与内耳毛细胞膜接触, 增加了内耳毛细胞的通透性, 而袢利尿剂以较高的浓度进入到细胞内, 引起了毛细胞的损伤。

　　1.5 抗疟药

　　如磷酸氯喹、奎宁、氯喹、羟氯喹、乙胺嘧啶等, 其耳毒性以耳鸣和耳聋为主, 毒性作用主要在螺旋神经节。短期停药常可恢复, 若长期大剂量使用可造成不可逆的听力损失。

　　1.6 抗霉菌药物

　　如灰黄霉素, 长期大剂量使用可导致耳鸣、耳聋,停药后症状多可消失, 致聋机制尚不清楚。

　　1.7 重金属

　　如铅、汞、砷、铊、镉等在用于治疗或误用、误接触时有耳鸣、耳聋发生, 严重的可导致包括听力在内的其他神经系统的永久性损害。

　　1.8 局部麻醉剂

　　有普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、可卡因等, 这类药物可直接经圆窗膜透入内耳而产生毒性作用, 其机制可能与其抑制Na+通道、递质释放过程以及膜表面电荷改变有关。

　　1.9 其他

　　如丙二醇、酒精、甲醇等药的溶媒在局部使用时,以及部分抗肝素化制剂(保兰勃林) 、铊化物制剂(反应停) 、一氧化氮制品、抗抑郁药(丙米嗪) 、抗癫痫药(苯妥英钠) 、口服避孕药、甲醛、吸收性明胶海绵等在应用中也有听力损害的报道。

　　2 药物性耳聋产生的原因

　　2.1 遗传易感性

　　如氨基糖苷类抗生素。多数氨基糖苷类抗生素致聋的分子基础是线粒体DNA A1555G 突变。

　　线粒体遗传具有母系遗传特征, 存在这一突变的个体对氨基糖苷类抗生素高度敏感, 导致临床上常见的“一针致聋”现象。

　　2.2 用药剂量、时间

　　包括用药的总量和日剂量。日剂量愈大, 用药时间愈长, 中毒的机会愈多。

　　2.3 联合用药

　　如果两种或两种以上的耳毒性药物联合使用, 发生中毒的机率高。如庆大霉素和呋塞米、庆大霉素和红霉素联合应用。

　　2.4 给药途径

　　椎管内给药最危险, 其次为静脉和肌内注射。口服氨基糖苷类抗生素, 正常情况下吸收率很低, 但是当肠粘膜发生炎症病变, 特别是出血和坏死性肠炎时药物的吸收量增大, 加之脱水使血药浓度增高, 内耳外淋巴液中的药物浓度增加, 就可以损伤内耳的毛细胞;大面积烧伤、胸膜炎、支气管内投药, 药物均可从局部吸收而发生中毒; 当中耳炎时局部滴药, 药物也可通过圆窗膜及经中耳血管进入内耳发生中毒。

　　2.5 通过胎盘

　　氨基糖苷类抗生素也可经胎盘进入胎儿血循环,引起胎儿耳蜗螺旋器损害, 尤其是在妊娠最初3 个月的妊娠早期更为明显, 这与机体发育不全、生理病理变化以及身体机能减退有关。

　　2.6 年龄及机体状况

　　资料表明, 幼儿、孕妇及老人较常人具有药物耳毒性的高风险性; 绝大多数耳毒性药物经肾脏排泄, 肾功能不良或在用药过程中肾功能受到损害, 药物的排泄发生障碍, 可因蓄积而致耳毒作用。

　　3 药物性耳聋的治疗

　　药物性耳聋目前尚无理想的治疗方法。药物中毒性耳聋发生后, 很少能够恢复。对于儿童抗生素中毒性耳聋, 一般认为治疗时机应抓紧在使用抗生素后的半年～1年之内，早期发现、早期治疗至关重要。婴幼儿期代谢活跃、修复能力强等是治疗儿童抗生素中毒性耳聋的有利因素。

　　针对耳毒性抗生素使内耳的毛细胞代谢障碍这一特点，治疗多采用改善细胞代谢、供给能量和促进细胞氧化还原的药物, 如ATP、辅酶A、维生素C、细胞色素C 等, 此外, 还可应用维生素A、维生素B 族、复方丹参等, 在早期可挽救一部分变性的毛细胞, 使其恢复活性。有条件的也可用高压氧治疗。

　　耳毒性药物拮抗药和保护剂的出现曾为药物性耳聋的防治带来一线希望, 如磷霉素可减轻氨基糖苷类抗生素的耳毒性; 吲哚美辛、川穹嗪能对抗卡那霉素的耳毒性; 在药物性耳聋发现初期应用化学性保护剂、自由基清除剂等可以改善耳聋状况, 使下降的听力有所提高等, 但相关研究多限于动物实验, 尚未应用于临床。

　　4 药物性耳聋预防策略

　　4.1 临床一线防治措施

　　4.1.1 合理使用抗生素及其他与人体有关的化学制剂, 严格掌握各种致聋药物的适应证, 除非绝对必需,应避免使用, 需要使用时剂量必须个体化, 并采取一定的保护措施, 如同时应用多聚天门冬氨酸及谷胱甘肽等。

　　4.1.2 对婴幼儿、孕妇、老年人、肝肾功能不全患者, 以及原有感音神经性耳聋者应慎用或适当减小剂量, 对有遗传性耳聋家族史的患者应慎用或不用。

　　4.1.3 早发现, 早治疗。使用过程中每天应注意患者有无耳胀满感、耳鸣、眩晕、听力下降、平衡失调、手足或口唇麻木等症状, 一旦发生应立即停药, 并采用神经营养药、能量制剂、血管扩张剂、脑代谢促进剂等药物进行对抗治疗。

　　4.1.4 对高危人群、特定人群( 如听力残疾人群体、有耳聋家族史、结核病人或明确为线粒体DNA A1555G突变致聋的家系) 在用药前进行耳聋基因筛查和防聋宣教, 使耳聋患者的亲属正确应用或避免应用耳毒性药物。

　　4.2 政府干预措施

　　4.2.1 大力加强防聋宣传力度, 建立相应健全法规制度。

　　4.2.2 规范医药市场, 规范药品名称。

　　4.2.3 对耳毒性药物在包装显著位置上予以标示。

　　4.2.4 加大高效、低毒药品研制的投入。

　　4.2.5 给予高科技防聋生物制品的研制、应用以政策、资金扶持。

　　4.2.6 依托各级残联, 建立、完善聋病防治网络。

学习了，看了回复增长了不少的知识，谢谢。