儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南(2009年版)

儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南(2009年版)

中华医学会儿科学分会、中华预防医学会

　

【编者按】为提高广大卫生专业人员对肺炎链球菌性疾病(pneumococal diseases，PDs)的基本认识，进一步规范PDs的预防、诊断和治疗，中华医学会儿科学分会、中华预防医学会联合组织国内有关专家，在参考国内外最新PDs研究进展的基础上，制定了《儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南》(以下简称《指南》)。该《指南》概述了PDs的病原学、流行病学和临床类型等，并结合我国实际，给出了PDs临床管理和免疫预防专家推荐建议。所引用的循证医学证据主要来自于近期国内外核心期刊中发表的相关文献和世界卫生组织(WHO)、美国CDC、美国免疫实施顾问委员会(ACIP)等权威机构关于该疾病的文件以及《指南》编委会专家关于该疾病的相关建议。

《指南》适用对象包括与PDs防治相关的各级医疗机构儿科、内科、感染科、临床微生物实验室等医务人员、各级妇幼保健机构的卫生保健人员以及各级疾病预防控制机构工作人员，疫苗接种点的接种人员。目的是指导PDs诊疗和预防，并有利于作出应对的正确决策。由于PDs的研究进展迅速，本《指南》今后还将根据需要不断更新和完善。

前 言

PDs已成为全球一个重要的公共卫生问题。肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)始终是导致婴幼儿脑膜炎、菌血症、肺炎等严重疾病的首位病原菌，也是引起鼻窦炎和急性中耳炎(AOM)的最常见病因[1]。根据WHO2005年的估计，全球每年有160万人死于PDs，5岁以下儿童有70万～100万人，其中多数生活在发展中国家[2]。在亚太地区，每小时约有49名儿童死于肺炎链球菌性肺炎[3]。全球5岁以下儿童，通过疫苗可预防死亡的病因中肺炎链球菌占到28%，排名首位[4]。

与工业化发达国家相比，我国在PDs的监测，疾病负担研究，实验室诊断，以及基于诊断指导临床治疗等方面尚有较大差距，疫苗预防PDs也刚刚起步。相信随着科学技术和科研水平的不断进步以及《指南》的完善和推广，必将逐步缩小我国与发达国家在这一疾病领域所存在的差距。

肺炎链球菌性疾病的病原学，流行病学和实验室诊断

【病原学】

肺炎链球菌为链球菌属细菌，革兰染色阳性，菌体呈矛头状，常以宽端相对、尖端向外成双排列，细胞外壁有荚膜。该菌对温度抵抗力较弱，52～56℃加热15～20min即被灭活。对化学消毒剂均很敏感，含氯消毒剂如氯胺、二氯异氰尿酸钠水剂5min内可灭活。对干燥的抵抗力较强，在干燥的痰液中可生存数月。

荚膜的多糖抗原是肺炎链球菌毒力的必须条件，也是分群和分型的基础。感染肺炎链球菌或接种疫苗后，机体可产生针对荚膜多糖的抗体，从而起到预防的作用。Neufeld在1902年建立荚膜肿胀实验(quellung reaction)，根据多糖成分的不同，将肺炎链球菌分为90多个血清型。肺炎链球菌血清型分布因调查的时间、区域和研究人群的不同而异[5]。全球各年龄组80%以上的侵袭性肺炎链球菌疾病(invasive pneumococcal diseases，IPDs)与20～30个血清型有关[2]。

肺炎链球菌广泛分布于自然界，人类是其惟一宿主。肺炎链球菌可定植于正常人的鼻咽部，在儿童鼻咽部定植的比率尤其高，我国5岁以下健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子肺炎链球菌分离率可达20%～40%[1]。导致感染的肺炎链球菌，其主要血清型与鼻咽部定植菌的血清型往往一致[6]。肺炎链球菌通过呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染。细菌可局部播散到鼻窦或中耳导致感染，吸入下呼吸道导致肺炎，当细菌侵入血液循环，伴或不伴其他部位的播散繁殖，则可引起侵袭性感染。

【肺炎链球菌性疾病的类型和流行病学】

肺炎链球菌可引起非侵袭性疾病，主要包括扁桃体咽炎、中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等，也可以引起严重的侵袭性疾病。所谓侵袭性疾病是指肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的、原本无菌的部位和组织引致感染，包括脑膜炎、菌血症、脓毒症、菌血症性肺炎以及脓胸、心包炎、心内膜炎、腹膜炎和化脓性骨关节炎等[7]。

WHO2005年估计，全球每年约有70万～100万5岁以下儿童死于PDs，这些儿童大多数生活在发展中国家，2岁以下儿童的死亡率尤其高[2]。PDs是导致全球5岁以下儿童死亡的首位病因，占疫苗可预防疾病致死数的28%，远远超过b型流感嗜血杆菌疾病(15%)[4]。肺炎链球菌性脑膜炎的幸存者中常可见到造成终身残疾的后遗症，发生概率高于流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌[8]。美国1998年的数据显示，IPDs在12月龄以下婴儿和12～23月龄幼儿的发病率分别为165/10万和203/10万，而整体人群的发病率为24/10万[9]。除IPDs外，肺炎链球菌还是儿童社区获得性肺炎的首位病原菌，重症肺炎中肺炎链球菌的比例约为50%，而在致死性肺炎中比例可能更高[3]。其沉重的疾病负担使得WHO将预防PDs作为发达国家和发展中国家的重点工作，并将PDs列为优先使用疫苗预防的感染性疾病[10]。

目前为止，我国有关儿童PDs的流行病学数据较少。WHO认为发展中国家5岁以下儿童IPDs的发病率远高于工业化国家[11]。上世纪90年代初，在合肥的研究表明5岁以下儿童肺炎链球菌脑膜炎的发生率为1.5/10万，而对菌血症等其他IPDs尚缺乏调查研究。国内现有资料报告的发病率低于发达国家的发病率，取样的困难程度、抗生素的广泛使用和实验室的检测能力等均影响了肺炎链球菌的检出率。1996-2000年全国5岁以下儿童死亡监测结果分析，肺炎是我国5岁以下儿童死亡的首位原因(773/10万)，占全部死亡的19%[12]。最近GAVi PneumoADIP的研究估计了全球5岁以下儿童PDs的疾病负担，估算得出中国每年有174万人，死亡人数为3万人[11]。肺炎链球菌的血清型分布也是流行病学数据的重要组成部分。近期对住院肺炎患儿的调查显示，常见的血清型为19F(60.6%)、19A(9.7%)、23F(9.3%)和6B(5.4%)，7价疫苗覆盖率平均为81.0%[13]，流行病学研究表明耐药菌株集中于常见血清型，青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)以19F、19A、23F和6B型多见[1,13]。

PDs的发病率，死亡率，血清型分布和连续监测是免疫决策的基本信息。目前，大多数国家包括中国尚未建立对PDs的系统监测网络，临床和实验室诊断也未采用统一标准，抗生素广泛使用又影响了肺炎链球菌的检出率。因此，对PDs开展系统的流行病学研究极其重要，研究成果将为政府免疫规划决策部门提供参考依据。

【肺炎链球菌的实验室诊断】

肺炎链球菌的病原学诊断相对困难，有以下几个原因：(1)抗生素的广泛使用可以使其分离率大大降低；(2)非侵袭性疾病不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；(3)因为肺炎链球菌常在上呼吸道定植，呼吸道标本的细菌培养结果会受到干扰。深部呼吸道标本的细菌培养可以确诊，却需要侵入性操作，如肺穿刺等，通常令患儿的家长难以接受。我们需要对肺炎链球菌的病原学诊断统一标准，对肺炎链球菌进行系统和连续监测。

一、肺炎链球菌的传统分离、培养和鉴定方法

1.标本的取材：采集患者感染部位标本进行包括细菌涂片和培养的病原学诊断。标本采集最好在使用抗菌药物前进行，根据感染部位的不同采集血液、脑脊液、关节液、脓液、痰液等。

脑脊液的细菌培养在脑膜炎的诊断中起到十分重要的作用。使用抗菌药物之前采集1～2ml脑脊液进行微生物学检测(包括涂片和培养)。脑脊液标本在常温下应在15min内送达实验室，不可放置冰箱保存。通常脑脊液标本需要血清肉汤增菌后再进行分离培养，如有全自动血培养仪，则可以将脑脊液、关节液等无菌体液直接注入全自动化血培养瓶中进行检测。建议作脑脊液培养同时作血培养。

血培养阳性对患者的诊断和预后有重要的意义。理想的采血时间是发热高峰前1h内或开始时；使用抗菌药物之前采集血液。为提高细菌的检出的阳性率应该同时做需氧和厌氧培养。对于全自动血培养仪，成人采血量为每瓶8～10ml；儿童使用儿童专用培养瓶，采血量为1～5ml；婴幼儿采血量不能超过总血量的1%。血液采集后应该立即运送到微生物实验室，若无法立即运送到实验室，可以短期内将标本在室温保存，保存时间不可大于12h，血培养瓶不能冷藏。

痰液标本是最常获取的呼吸道标本，同时也是最容易污染的标本。痰液应该于清晨采集，成人、年长儿采集前嘱其漱口，清除口腔和鼻腔内的分泌物，深呼吸将痰液用力咳出，咳出的痰液用无菌小瓶盛放，并尽快送检。痰标本应进行涂片以评估标本的质量，合格的痰标本应含白细胞、脓细胞或支气管柱状上皮细胞较多，而受污染的痰标本则以扁平鳞状上皮细胞为主。以白细胞＞25个，鳞状上皮细胞＜10个/低倍视野为合格标本。黏稠的痰应当液化使其均质化后再接种。

2.涂片镜检：将脑脊液等无菌体液标本离心后取沉淀进行涂片和革兰染色，阳性报警的血培养瓶可取出少量内容物直接涂片和染色。显微镜下肺炎链球菌是直径小于2μm的革兰阳性球菌，成对排列，矛尖状，宽端相对，尖端向外，无芽孢，无鞭毛，部分菌株直接涂片可看到荚膜。

3.肺炎链球菌的培养和鉴定：兼性厌氧，5%～10%的CO2有利于其生长。肺炎链球菌对营养要求高，在血平板(如5%脱纤维羊血的哥伦比亚琼脂)上生长良好，最适宜的生长温度为(35±2)℃，生长18～24h后在血平板上形成灰白色，透明或半透明，表面光滑的小菌落，个别可产生黏液使菌落变得大而湿润，在菌落的周围出现草绿色溶血。

Optochin试验：Optochin(奥普托辛，乙基氢化羟基奎宁，ethylhydrocupreine)能干扰肺炎链球菌叶酸合成，抑制该细菌生长，故肺炎链球菌对奥普托辛敏感，而其他链球菌则对其耐药。将含量为5μg的奥普托辛纸片贴于涂布有疑似菌落的血平板上，置于5%～10%的CO2，(35±2)℃的孵育18～24h后，观察奥普托辛纸片周围的抑菌环。如果纸片周围的抑菌环直径≥14mm，可判定为肺炎链球菌；如抑菌环直径＜14mm，则需要结合胆汁溶菌试验、乳胶凝集试验、其他数码鉴定系统综合判断。

胆汁溶菌试验：肺炎链球菌可以产生自溶酶，培养时间长的肺炎链球菌中央会出现凹陷，就是自溶酶的自溶作用的结果。用含有2%的脱氧胆酸钠溶液活化肺炎链球菌的自溶酶，促进细菌细胞被破坏从而使菌体裂解自溶，这一特性可用于肺炎链球菌的鉴定。试验时用接种环取2%的去氧胆酸钠溶液，滴加到被检测细菌的菌落上，35℃孵育30min后观察结果，如果菌落消失则为阳性，菌落未消失则为阴性。

乳胶凝集试验：原理是利用肺炎链球菌荚膜的抗原性，用覆盖了所有肺炎链球菌血清型的抗体来致敏乳胶颗粒。有肺炎链球菌存在时，其荚膜上的抗原和乳胶颗粒上的抗体可发生抗原抗体反应，产生肉眼可见的乳胶颗粒凝集现象。此法可以快速鉴定肺炎链球菌。乳胶凝集法的局限性在于如果检测的细菌数量较少，会出现假阴性结果，需要传种以获得足够量的菌；有些C群链球菌可能发生假阳性反应。

实验室其他鉴定方法还包括API20 Strep试剂条、全自动数码鉴定系统，这些方法可以用于高度怀疑肺炎链球菌感染、奥普托辛和胆汁溶菌试验不典型的菌株的鉴定。此外还可利用分子生物学技术如16S rRNA等进行鉴定。

4.体外药敏试验：临床常用的药敏试验包括纸片扩散法、微量稀释法(自动化仪器)、琼脂稀释法和Etest法。肺炎链球菌纸片扩散法采用加有5%羊血的MH琼脂，检测的药物包括万古霉素、复方磺胺甲噁唑、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素等。青霉素的药物敏感性需用含有1μg的苯唑西林纸片来检测，当苯唑西林抑菌圈≥20mm，应报告对青霉素[最低抑菌浓度(MIC)≤0.06mg/L]敏感；如果抑菌圈直径≤19mm，则需要测定青霉素的MIC。

对于非脑膜炎分离株，当青霉素MIC≤0.06mg/L(或苯唑西林抑菌圈≥20mm)，则提示该菌株对阿莫西林(口服或静脉)、头孢克洛、头孢托仑、头孢地尼、头孢丙烯、头孢泊肟、头孢唑肟、头孢噻肟、头孢呋辛、亚胺培南和美罗培南等敏感。对于脑脊液分离株，应当用可靠的方法确定青霉素、头孢噻肟、头孢曲松和美罗培南的MIC，万古霉素的敏感性可以使用MIC法或纸片扩散法来确定。

二、肺炎链球菌的血清分型方法

肺炎链球菌血清分型的经典方法为荚膜肿胀试验(quellung reaction)，即用型特异性抗血清与相应细菌的荚膜抗原特异性结合，可使细菌荚膜显著增大出现肿胀，这种变化可在显微镜下观察。荚膜肿胀试验操作较复杂，全套试剂昂贵，显微镜下的形态观察存在一定的主观性。最近开发的肺炎链球菌的血清乳胶凝集试验(如Pneumotest-Latex试剂盒)，操作简单，结果便于观察。此法的原理是用群/型特异抗血清致敏乳胶颗粒，当遇到特异肺炎链球菌荚膜抗原时，因抗原抗体反应而产生肉眼可见的乳胶聚集现象，从而鉴别血清群/型[14]。但此方法仅覆盖23价疫苗包括的血清群；对于某些特异血清型的鉴定，还需要采用荚膜肿胀试验进一步分型。随着分子生物学技术的发展，采用多重聚合酶链反应(PCR)及反向线点杂交(RLB)等方法进行血清分型技术，均显示良好应用前景[15]。

三、其他非培养的诊断技术

包括免疫层析法(ICT)、酶联免疫吸附法(ELISA)、乳胶凝集法、PCR等分子诊断技术[16-19]。

肺炎链球菌性疾病的治疗

【肺炎链球菌的耐药现状】

自1967年Hansman和Bullen首次分离到PNSP以来，肺炎链球菌的常用抗生素耐药已变成全球性的问题。亚历山大项目(Alexander project)显示：1992年至2001年间，青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)在美国从5.6%上升至20.4%，在欧洲则增加了8.1%[20]。目前肺炎链球菌耐药最严重的地区和国家就在东亚和东南亚，根据亚洲耐药病原菌监测网(ANSORP)2004年的报告，PNSP高达52.4%[21]。我国的情况也很严峻，2006-2008年我国四家儿童医院开展的住院肺炎流行病学研究发现，PNSP已达86.0%[22]。儿童的情况尤其要引起重视，2007年全国CHINET链球菌属耐药监测资料显示：成人PNSP为26.4%，而儿童PNSP高达88.5%，儿童鼻咽部成为PNSP的主要储存库。肺炎链球菌交叉耐药和多重耐药现象明显，PNSP对红霉素耐药率为91.3%～100%，且为高水平耐药，MIC≥256mg/L[23]。

2008年美国临床和实验室标准化委员会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)修订了肺炎链球菌青霉素折点判定标准，口服青霉素沿用原先标准，即敏感(S)≤0.06mg/L，中介(I)0.12～1mg/L，耐药(R)≥2mg/L；而对胃肠道外使用青霉素的折点标准是：脑膜炎标本(脑脊液)来源菌株S≤0.06mg/L，R≥0.12mg/L，非脑膜炎标本(呼吸道，血流)来源菌株S≤2mg/L，I 4mg/L，R≥8mg/L[24-25]。不难发现，与原标准对照，对非脑膜炎标本来源的菌株，新折点标准有大幅提高，导致青霉素对肺炎链球菌的敏感率大幅度提高。CLSI本意是希望临床医生不应忽视患者实际情况、过分注意MIC值、在初始治疗就选用广谱抗菌药物。但我们不能因此而认为PNSP不是一个值得担忧的问题，而是要对PNSP作密切的动态监测，以发现其流行状况的变化趋势。

【抗菌药物的选择】

一、侵袭性肺炎链球菌性疾病

对肺炎链球菌引起IPDs患者，疑似肺炎链球菌脑膜炎或其他细菌性脑膜炎的所有儿童(包括新生儿)，初始经验治疗应使用万古霉素联合头孢噻肟或头孢曲松。如对β-内酰胺类(青霉素和头孢菌素)过敏者，可考虑万古霉素和利福平联合给药[25]。可供选择以治疗肺炎链球菌脑膜炎的其他抗菌药物包括美洛培南或氯霉素(谨慎使用！)。一旦获取脑脊液培养和药敏结果，则应据此调整抗菌药物。如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松敏感，则应停止万古霉素的继续使用，只有当肺炎链球菌对青霉素和头孢噻肟或头孢曲松不敏感时，才应该继续使用万古霉素。婴儿和儿童IPDs静脉抗菌药物的推荐剂量和用法见表1。

　

表1 婴儿和儿童IPDs静脉抗菌药物的推荐剂量和用法[26-27]

抗菌药物	肺炎链球菌脑膜炎		非脑膜炎IPDs
	剂量/（kg·d）	间隔时间(h)	剂量/( kg·d)	间隔时间(h)
青霉素G	25万～40万U	4～6	25万～40万U	4～6
头孢噻肟	225～300mg	8	75～100mg	8
头孢曲松	100mg	12～24	50～75mg	12～24
万古霉素	60mg	6	40～45mg	6～8
利福平	20mg	12	无指征使用	无指征使用
氯霉素	75～100mg	6	75～100mg	6
氯林可霉素	无指征使用	无指征使用	25～40mg	6～8
美洛培南	120mg	8	60mg	8
亚胺培南	无指征使用	无指征使用	60mg	6
利奈唑胺	无指征使用	无指征使用	30mg	8

说明：(1)本表适用于28d以上婴幼儿和儿童；(2)利福平不宜单独使用，适用于对β-内酰胺类抗生素严重过敏的PSSP脑膜炎者。对PNSP脑膜炎者，有报道与头孢曲松/头孢噻肟和(或)联合万古霉素治疗成功的病例；(3)氯霉索注射剂，美国儿科学会(AAP)批准可用于3月龄以上婴幼儿和儿童PSSP脑膜炎，对PNSP脑膜炎并不推荐，因为届时细菌虽可被抑制，但不能被杀灭；(4)美洛培南被FDA推荐用于3月龄及以上婴儿，其引起癫痫危险性远低于亚胺培南。单独或联合治疗PNSP脑膜炎、万古霉素不能耐受者；(5)亚胺培南仅限用于肺炎链球菌多重耐药、非脑膜炎IPDs患儿，表中剂堵适用于＜12岁儿童，≥12岁儿童的剂量为20mg/(kg·d)(分2剂注射)，注意该药有导致癫痫的风险，故肺炎链球菌脑膜炎无使用指征；(6)对危重的免疫功能受损的非脑膜炎IPDs患者，初始治疗就可参照肺炎链球菌脑膜炎方案，即万古霉素或利奈唑胺联合头孢噻肟或头孢曲松治疗。对于既往健康、非危重病例、非脑膜炎的IPDs患儿，初始抗菌药物治疗按通常推荐的剂量(参见上表所示)，选择青霉素或头孢噻肟或头孢曲松，而后再根据治疗反应和细菌培养与药敏调整药物，如果对青霉素、头孢噻肟或头孢曲松不敏感，则可选择万古霉素、利奈唑胺等

　

二、非侵袭性肺炎链球菌性疾病

1.非菌血症性肺炎[28-31]：轻度肺炎可在门诊口服抗菌药物治疗，首选口服阿莫西林，剂量加大至80～90mg/(kg·d)，也可选择阿莫西林/克拉维酸(7:1剂型)、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等。我国肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物高度耐药，克拉霉素、阿奇霉素只作为替代选择。重度肺炎应该住院治疗，初始经验治疗选择静脉途径给药。要考虑肺炎链球菌耐药，但以PISP为主，由此我们可以首选阿莫西林/克拉维酸(5:1)或氨苄西林/舒巴坦(2:1)，或头孢呋辛或头孢曲松或头孢噻肟。对危重者宜使用头孢曲松或头孢噻肟联合大环内酯类，特别在治疗初始48～72h。万古霉素和利奈唑胺不宜作为首选。

2.中耳炎：直至近年，美国儿科学会(AAP)、美国家庭医师协会(AAFP)依然认为：对疑似AOM、早期轻症AOM、无免疫缺陷的患儿可以临床严密观察、随访等待而暂不使用抗菌药物[32-33]。有指征使用者首选青霉素或阿莫西林[80～90mg/(kg·d)]口服，对初始治疗3d、临床确认治疗失败者，替代抗菌药有口服阿莫西林+克拉维酸(7:1剂型)、头孢呋辛、头孢泊肟酯、头孢地尼等。青霉素过敏者选用大环内酯类，常用的有红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素。考虑PNSP性中耳炎，或呕吐难以口服抗菌药物者、持续性中耳炎者宜选择头孢曲松肌肉注射。无并发症的AOM患者抗菌药物疗程7～10d(头孢曲松肌注仅需1～3d)，对鼓膜穿孔者和2岁以下年幼儿疗程常需适当延长。对多重耐药的肺炎链球菌，应与感染性疾病专家进行会诊后再考虑使用氯林可霉素、利福平或其他抗菌药物。复发性急性中耳炎(RAOM)有预防使用抗菌药物的指征，可以选用阿莫西林或氯林可霉素。外科治疗对RAOM有时是必需的，例如鼓膜切开术并植入通气管等。

3.鼻窦炎：保证鼻窦分泌物引流通畅是治疗关键。肺炎链球菌致细菌性鼻窦炎，抗菌药物选择类同肺炎链球菌AOM，首选青霉素、阿莫西林等。复发性细菌性鼻窦炎的急性发作期或治疗3d临床无好转者，应选用对β-内酰胺酶稳定的青霉素类或头孢菌素类抗生素，疗程可以延长至3～4周。

肺炎链球菌性疾病的预防

【一般预防措施】

儿童的生长发育阶段应给予足够的营养，及时合理地添加辅食。要积极防治某些营养性疾病，如佝偻病、贫血、营养不良等。适当户外活动，锻炼身体，增强体质。居室应定期通风，保持室内空气新鲜，减少烟尘。重视预防感染性疾病的一般措施，在呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群拥挤的公共场所的机会。

【特异性预防及疫苗概述】

接种肺炎链球菌疫苗是特异性的预防措施，我国目前已经上市的有两种，7价肺炎链球菌结合疫苗(PCV7，包括4、6B、9V、14、18C、19F和23F型)和23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23，包括1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型)。PPV23只含荚膜多糖抗原，不含载体蛋白，由于多糖为T细胞非依赖性抗原，因此，2岁以下儿童对此疫苗缺乏有效的免疫应答，其适用人群为2岁以上的高危人群和65岁以上的老人。PCV7由7种常见致病血清型的多糖抗原与白喉类毒素载体蛋白CRM197结合构成，为T细胞依赖性抗原，能够有效刺激小儿免疫系统，产生足够的保护性抗体，并具有免疫记忆。其适用人群为5岁以下的儿童，尤其是2岁以下的儿童只能使用PCV7进行保护。

【23价肺炎链球菌多糖疫苗】

PPV23所含的荚膜多糖抗原为T细胞非依赖性抗原，可以刺激成熟的B淋巴细胞，但不会刺激T淋巴细胞，此抗原介导的免疫反应持续时间较短，不能产生免疫记忆。2岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善，对T细胞非依赖性抗原的反应很差，所以多糖疫苗不能诱导婴幼儿产生保护性免疫应答。PPV23不能用于2岁以下儿童的预防。

PPV23针对儿童的有效性研究很少，它对肺炎链球菌在鼻咽部的定植没有影响，对肺炎链球菌中耳炎和呼吸道感染没有作用[34]。大于2岁已接种过PCV7的健康儿童不推荐接种PPV23；大于2岁的高危儿童在接种PCV7的基础上，或在不能获得PCV7时可接种PPV23[9]：(1)2岁以上患镰状红细胞病、解剖或功能性脾切除、免疫缺陷(包括先天性免疫缺陷、肾衰竭、肾病综合征，以及长期应用免疫抑制治疗或放射性治疗)或HIV感染的儿童。2岁后或最后一剂PCV7接种2个月后接种PPV23。如果患儿＞10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿≤10岁，接种3～5年后应再次接种。(2)2岁以上患慢性疾病的儿童，如心脏病(尤其青紫型先天性心脏病和心力衰竭患儿)、肺疾病(除外哮喘，但包括使用大剂量糖皮质激素治疗的患儿)、脑脊液漏、糖尿病等。接种方法同上，但不推荐再次接种。另外，植入耳蜗的患儿也应考虑接种PPV23[35]。

PPV23的常见不良反应包括发热和注射部位的局部反应，如疼痛和红肿；全身的严重不良反应，如过敏反应罕见。

PPV23应采用单次皮下或肌肉注射，建议注射于三角肌或大腿中外侧，对此疫苗的任何成分过敏是它的禁忌证。

【7价肺炎链球菌结合疫苗】

为了克服肺炎链球菌多糖疫苗免疫原性较差的问题，PCV7的研发采用了蛋白结合技术。在此疫苗中，每种多糖都通过共价键的方式与白喉类毒素CRM197蛋白结合到一起，这种蛋白的作用相当于一种免疫载体。荚膜多糖抗原和蛋白的结合改变了免疫反应的性质，从T细胞非依赖性抗原转换为T细胞依赖性抗原，此抗原复合物可以刺激辅助性T细胞免疫反应。婴儿出生后不久就可对T细胞依赖性抗原产生有效的免疫应答，并且蛋白结合抗原能够诱导产生免疫记忆[36]，当受到与疫苗组分相同的肺炎链球菌多糖再次刺激时可以产生增强的免疫反应。

0～5岁儿童是PCV7的适用人群。鉴于婴幼儿PDs的沉重疾病负担，以及PCV7的安全性和有效性，WHO推荐优先将其纳入国家免疫规划项目，尤其是5岁以下儿童死亡率超过50/1000活产儿或年死亡数超过50000例的国家[2]。PCV7自2000年在美国上市以来，目前已在全球90多个国家或地区应用，并被其中42个国家或地区纳入国家免疫规划项目。

一、疫苗有效性

接种PCV7可以预防疫苗所覆盖7种血清型肺炎链球菌所引起的IPDs，但不能预防疫苗覆盖血清型之外的其他血清型肺炎链球菌的感染。有研究表明，7价疫苗在我国覆盖率平均为81.0%[13]。

美国一项大规模临床试验研究结果表明，在接种了4剂的儿童中，疫苗血清型针对的IPDs的保护力可达97.4%[37]。美国将PCV7引进国家免疫接种规划1年后，1岁以下接种者中疫苗血清型针对的IPDs发病率降低了100%。后续监测表明，引进该疫苗3年后，5岁以下儿童IPDs发病率降低了75%，疫苗血清型针对的IPDs发病率下降了94%[38]；引进该疫苗5年后，5岁以下儿童IPDs发病率降低了77%，疫苗血清型针对的IPDs下降了98%[39]。同时还观察到，引进该疫苗3年后，50岁以上老年人中，疫苗血清型针对的IPDs发病率下降了55%[40]；0～90d的婴儿中，IPDs的平均发病率降低了40%[41]。在未接种疫苗人群中IPDs发病率的下降可能是因为来自受种儿童的细菌传播减少所致，即所谓“间接免疫”或“群体免疫”现象[40,42]。

PCV7预防临床肺炎的效果在发达国家和发展中国家也得到了证实。PCV7使2岁以下婴幼儿肺炎住院率降低了39%，肺炎链球菌性肺炎住院率则降低65%[43]。PCV7对AMO，芬兰的一项研究该疫苗对经培养证实的肺炎链球菌性中耳炎的保护率为34%，对疫苗血清型中耳炎的保护率为57%[44]。

肺炎链球菌是流感患者继发细菌性肺炎的常见病原，继发肺炎链球菌肺炎是流感相关性死亡的重要原因。对1918年流感死亡病例的研究证实，出现流感症状到死亡的平均时间为10d，这与20世纪20年代肺炎链球菌肺炎死亡的平均时间一致，说明肺炎链球菌在流感相关性死亡中可能有重要作用[45]。在一项随机双盲对照试验中，全程接种结合疫苗的37107例儿童几种呼吸道病毒相关性肺炎发生减少了31%[46]。结合疫苗减少流感相关性疾病的作用已经得到证实，接种过疫苗且实验室确诊流感的儿童因为流感相关性肺炎住院的危险较没有接种疫苗的儿童要减少45%[47]。在2009年的甲型H1N1流感大流行中，美困CDC对甲型H1N1流感病毒检测阳性的死亡病例进行了研究，发现29%的病例同时合并了细菌感染，主要包括肺炎链球菌(10例)、化脓性链球菌(6例)、金黄色葡萄球菌(7例)、草绿色链球菌(2例)和流感嗜血杆菌(1例)[48]。这些研究结果表明，细菌性肺炎是流感病毒感染后的主要并发症，而肺炎链球菌则是其中的重要病原。动物实验表明，流感病毒和肺炎链球菌在作用机制上有协同效果[49]。病毒导致的呼吸道病变为继发细菌感染创造了条件：正常保护性上皮层的损伤暴露了细胞外的分子结构和基底膜成分，细菌得以定植而引发感染。

研究显示PCV7还表现出控制肺炎链球菌耐药的作用，这主要与常见的耐药血清型多属于PCV7覆盖的血清型有关。同时，疫苗的使用可以减少抗生素的使用量，疫苗的群体免疫效应也减少了非免疫人群中耐药肺炎链球菌的流行[50]。美国监测数据显示，PCV7纳入国家免疫计划前后肺炎链球菌青霉素耐药率从2000年的17.6%下降到2005年的9.9%。

二、免疫原性和免疫持久性

肺炎链球菌多糖结合疫苗可以诱导机体产生血清型特异性抗体，这些抗体能够与细菌表面的多糖结合，增强调理作用和噬菌作用，从而杀灭肺炎链球菌。具有保护作用的血清型特异性抗体水平和疫苗的有效性之间存在关联。2005年，WHO建议评价疫苗对IPDs有效性的各血清型抗体参照浓度为0.35mg/L[51]。

在我国进行的健康婴儿PCV7免疫原性和安全性的临床试验中，试验组婴儿在3、4、5月龄进行基础免疫后，抗体浓度≥0.35mg/L的受试者比例介于92.2%(血清型6B)至100%(血清型4，9V，14，18C)之间[52]。在12～15月龄接种第4剂加强免疫后，抗体浓度≥0.35mg/L的受试者比例除血清型6B(98.33%)外，均达到100%[53]。研究结果提示，PCV7在3、4、5月龄与DPTa分开或同时接种，在中国婴儿可以诱导良好的免疫应答，12～15月龄时接种第4剂加强免疫后，也可以诱导明显有效的免疫记忆应答。

此外，PCV7在各类免疫缺陷患者中也可诱导产生保护性免疫应答。该疫苗还可预防全身性感染和鼻咽部黏膜感染，防止肺炎链球菌鼻咽部的定植，从而减少该菌在社区人群的传播。

对于疫苗血清型针对的IPDs，PCV7的保护效力在婴儿期基础免疫后至少可持续2～3年。PCV7可以诱导免疫记忆反应，结合其免疫原性资料以及其他结合疫苗使用的经验来看，疫苗的保护期可望持续更长时间。

三、疫苗安全性

PCV7已在全球不同地区开展的临床试验中接受了检验，其安全性、耐受性良好，即使对HIV患儿也是如此。在美国已有2000多万儿童接种了PCV7，上市后监测末见明显不良反应事件。注射部位可有轻度肿胀和触痛，4.7%的接种者报告有≥39℃的一过性发热。未见接种后续针次之后不良反应的发生率和严重程度有所上升。上述我国健康婴儿PCV7免疫原性和安全性的临床试验结果显示，PCV7在中国儿童中应用安全性良好。2006年11月，WHO全球疫苗安全咨询委员会对PCV7的安伞性进行了评估，认为有关PCV7安全性的证据是令人信服的[54]。

四、疫苗禁忌证

对PCV7疫苗中任何成分过敏，或对白喉类毒素过敏者禁用。一些轻微疾病，如上呼吸道感染伴或不伴低度发热并非接种禁忌证，但如果病情达到中度及以上者，可选择推迟免疫接种，直到康复后再进行接种。

五、PCV7推荐接种对象和标准程序

PCV7适用于3～23月龄婴幼儿和末接种过PCV7的24～59月龄儿童。PCV7常规免疫程序为：基础免疫，3、4、5月龄各接种1剂；加强免疫，12～15月龄接种1剂。PCV7的常规免疫程序被推荐是因为婴儿从6个月起母传抗体逐渐消失，而6个月到2岁是儿童IPDs发病率最高的时期[9]。PCV7可与其他儿童基础免疫疫苗同时接种，但应使用单独的注射器并在不同部位注射。PCV7在美国和欧洲批准可与其他儿童疫苗(如DTwP、DTaP、Hib、IPV、OPV、乙肝疫苗、MMR、水痘疫苗)同时接种。为慎重起见，目前在我国暂不推荐与其他儿童计划免疫疫苗或常见儿童用疫苗同时接种。建议PCV7的接种与其他疫苗前后间隔2周时间。PCV7常规免疫程序与其他基础免疫的具体接种时间见表2[55]。

表2 PCV7常规免疫与其他基础免疫的具体接种时间

疫苗种类	月龄
	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9
乙肝疫苗	1	1					1
卡介苗	1
脊灰疫苗			1	1	1
百白破疫苗				1	1	1
PCV7				1	1	1
A群流脑疫苗							1			1

　

之前未接种过PCV7的24～59月龄健康儿童接种1剂。各年龄段儿童PCV7常规免疫程序具体见表3[9,56]。

　

表3 各年龄段儿童PCV7常规免疫程序

接种第1针时的月龄	基础免疫	加强免疫
3～6月龄	3剂，每次至少间隔1个月	1剂，12～15月龄
7～11月龄	2剂，每次至少间隔1个月	1剂，12月龄后，与第2次至少间隔2个月
12～23月龄	2剂，每次至少间隔2个月
24～59月龄	1剂

　

六、PCV7补种程序

对于未能按照标准程序进行接种的儿童，建议根据其当前年龄、既往PCV7接种史决定后续补种方案，具体见表4[35]。

　

表4 未按标准程序接种的儿童PCV7补种方案

当前年龄	PCV7接种史	额外推荐剂数
＜9月龄	0剂	3剂接种(间隔时间至少为4周)，在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
	1剂	2剂接种(间隔时间至少为4周)，在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
	2剂	1剂接种(前一剂之后至少4周)，在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
10～11月龄	0～1剂	2剂接种(间隔时间至少为4周)，在1岁生日后且第2剂后至少8周接受第4剂接种
	2剂	1剂接种(前一剂之后至少为4周)，在1岁生日后且第3剂后至少8周接受第4剂接种
12～23月龄	0剂	2剂接种，间隔时间为8周
	＜12月龄时接受1剂接种	第1剂后至少4周时接受1剂接种，之后至少8周后进行第3剂接种
	≥12月龄时接受1剂接种	前一剂接种后至少8周时进行1剂接种
	＜12月龄时接受2剂接种
	≥12月龄时接受2剂接种	无需额外接种
24～59月龄的健康儿童	0剂	1剂
	＜24月龄时接受1或2剂接种	前一剂接种后至少8周时进行1剂接种
24～59月龄的患病儿童	＜3剂	2剂接种，间隔时间为8周
	3剂	1剂

　

七、PCV7接种后的PPV23复种程序

对于部分高危儿童，建议在PCV7接种后，再采用PPV23进行复种。具体见表5[9]。

　

表5 高危儿童PCV7接种后的PPV23复种方案

人群	PPV23接种	PPV23复种
镰状细胞病、功能性/解剖性无脾、免疫功能低下或HIV感染儿童	与最后1剂PCV7接种至少间隔2个月	2剂PPV23的间隔时间不应小于3年a
患有慢性疾病的儿童	与最后1剂PCV7接种至少间隔2个月	不推荐

注：a如果患儿的年龄＞10岁，则应该在上1剂PPV23接种后≥5年时进行1次再接种。如果患儿的年龄≤10岁，则应该在上1剂PPV23接种后3～5年进行1次再接种

　

八、PPV23接种后的PCV7复种程序[9,56]

之前未接种PCV7的有慢性疾病或免疫功能低下等高危因素的儿童，接种2剂PCV7，两次接种至少间隔2个月。并且在PPV23接种至少2个月之后才能进行PCV7的接种。

九、PCV7接种部位

使用前应充分摇匀，肌肉注射接种。首选部位为婴儿的大腿前外侧区域(股外侧肌)或儿童的上臂三角肌。

总 结

肺炎链球菌是严重威胁我国儿童健康的主要病原菌之一，其对常用抗生素的耐药已经成为全球性的问题。推广儿童接种肺炎链球菌疫苗，尤其是及时接种PCV7是有效减少儿童肺炎链球菌引起的脓毒症、脑膜炎、肺炎、中耳炎等疾病的发生和降低5岁以下儿童死亡率的重要措施。鉴于其沉重的疾病负担，广大卫生工作人员应重视感染性疾病的病原学检查，加强对PDs的流行病学的研究，连续监测肺炎链球菌的血清型分布和抗生素耐药性的变化趋势，观察疫苗广泛使用后非疫苗血清型的变化情况，为免疫决策部门提供参考依据。

　

参与审定人员(以汉语拼音为序) 陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨永弘、袁政安、曾光

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指南、共识真是看不完啊，其实，临床基本不看指南。

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