《科学》：赵立平，我和我的肠道菌群

（文 / Mara Hvistendahl）说起来是个老套的故事了。1987 年，赵立平跟他的大学同学藉刘英结婚。两年不到，他们有了一个女儿，赵立平还完成了他的博士学位。新的压力加上美食——藉刘英做得一手好菜——我们的微生物学家长胖了。到 1990 年，赵立平在山西太原的中国农业科学院成立环境微生物学实验室时，他的体重已经从之前的 60 公斤增至 80 公斤。后来，在美国康乃尔大学读博士后期间，他又长胖了 10 公斤。到 1995 年回国时，赵立平的腰围量起来足足有 110 厘米，整个人的健康状况也极为糟糕。

赵立平减肥前后的对比。赵立平认为，调节肠道菌群是他减肥成功的关键。（图片：赵立平）


进入平台期的科研

转机出现在 2004 年，赵立平读到了一篇论文，这篇论文最终改变了他的职业生涯，也重新塑造了他的体型。论文的主要作者、杰弗里·戈登（Jeffrey I. Gordon），是美国华盛顿大学医学院的微生物学家。戈登和他的同事用实验表明，肥胖症和小鼠肠道中的菌群存有关联。赵立平对此产生了兴趣，并决定找找看自己身上是不是也存在这种关联。2006 年，他开始了一种饮食疗法，食谱中包括山药和苦瓜，同时对自己的体重以及肠道中的菌群进行监测。山药和苦瓜里面含有益生元，可以被肠道细菌发酵利用，据说有调节人体肠道菌群生长的功效。再加上以粗粮为主的饮食，赵立平在两年内减掉了 20 公斤。他的血压、心率和胆固醇水平也都降了下来。一种抗炎细菌 Faecalibacterium prausnitzii 的数量大幅增加，从最开始根本检测不到，到后来增加为他肠道细菌总量的 14.5％。这些变化使赵立平决定，集中研究微生物在他身体状况转变中所发挥的影响。从小鼠身上做起的实验，赵立平把它扩展到了人的身上。
赵立平如今身形轻健，他今年 49 岁，一张国字脸，留着小平头，你很难想到说话轻言细语的他，是一个蓬勃发展的新领域的代言人。2010 年，“人类微生物群系项目”（Human Microbiome Project）会议在美国密苏里州圣路易斯市召开，赵立平应华盛顿大学乔治·温斯托克（George Weinstock）的邀请，在会上发表了他减肥的故事。当年戈登的研究曾经掀起了一股研究热潮，但温斯托克表示，科学家们已经走到了一个平台。 “以前的研究者都只沿着同一条路走，范围在一定程度上已经固定了”，而赵立平的主动加入并且愿意在自己身上进行实验的做法，给整个研究 “带来了一丝新鲜的空气”。更为难得的是，赵立平以一种 “超然、不可知的、科学的方式” 介绍他的研究结果，温斯托克补充说， “他完全没有任何的成见。”
赵立平现在是上海交通大学上海系统生物医学中心的副主任，负责好几个临床项目，研究微生物在糖尿病、肥胖症、肝功能疾病中的作用。他的工作仍然建立在自己亲身经历的基础上，朋友们都说，这是赵立平愿意不断摸索、探索未知领域的表现。 “作为一名科学家，” 赵立平说， “你应该研究证据很少但你自己认为是很重要的问题。”
现在，致病机理不明正困扰着微生物研究领域。举例来说，很难证明 F. prausnitzii 这种细菌底到是赵立平减肥成功的一个原因呢，还是仅仅是赵立平的肠道恢复健康以后所表现出来的结果。 “跟微生物有关的疾病，名单只是越拉越长，” 美国国家研究院健康人类微生物群系项目主任、利达·普罗克特（Lita Proctor）表示， “但问题是，我们只能发现微生物与疾病的关联，还不能进行致病机理的研究。现在我们看到的是一个非常年轻的领域，正在设法弄清楚 ‘好吧，该怎么处理这些数据才对呢？’”
对赵立平来说，处理数据的方法包括： 将自己的减肥疗程拓展到上千人身上，以及用动物研究中提取出的数据来制定人体实验时需要监测的代谢参数。他的最终目标是在分子层面上确立微生物与肥胖症之间存在联系，不过，赵立平的电子邮件签名还是写着 “EAT RIGHT, KEEP FIT, LIVE LONG, DIE QUICK”（吃得对，身材好，活得长，死得快）。

寻找新的启发

赵立平在中国山西省的一个农业小镇长大。跟赶在 “文化大革命” 之前出生的大多数中国人一样，他跟他的两个弟弟只接受过简单的教育。赵立平的父亲是高中老师，母亲在纺织厂工作，两个人都非常信中医。赵立平还记得当时看父亲喝中药来治乙肝的情景，每天两次，那股刺鼻的气味和泥浆一般的药水，现在还忘不掉。
赵立平以优秀的成绩从南京农业大学毕业，获得了分子植物病理学的博士学位 。当他回到山西成立自己的实验室的时候，课题集中在用有益细菌抑制植物病原菌上面。有一天，一位兽医学的同事问他要一些芽孢杆菌的菌株，说是这种细菌能缓解猪和鸡的腹泻。赵立平意识到，自己研究的菌株里面，很可能就有能抗植物感染，甚至抗人类感染功效的。
整个 20 世纪 90 年代，赵立平涉足猪的微生物研究，试图探究用菌株来控制猪身上的感染这一设想，但无法获得资金。在此期间，他家人的健康状况每况愈下。本来就偏胖的父亲胆固醇水平激增，还得遭遇了两次中风。赵立平的两个弟弟也都成了大胖子。几年后，赵立平看到了戈登的论文，对他来说，这是 “肠道菌群可以调节宿主的基因的首个证据”。 因此也可以认为，这或许是微生物影响人体健康的一种方式。于是，赵立平拿自己当小白鼠，在身上做起了实验，试图找出体重增加可能跟哪些微生物有关。尽管微生物研究中已经有许许多多难以解决的问题，但是，要从生活在人体肠道内上百种不同的微生物中，找出让体重增加的那一种，确实是个棘手的大难。
赵立平一头扎进研究减肥的西方文献，想从中找出答案。但是，低热量饮食结合剧烈运动的减肥方法，在他看来完全说不通。“从营养上讲，你的身体是在压力状态下的，” 赵立平说， “然后你再加上生理上的压力。也许这样你是能减肥，但同时也减掉了你的健康。”
肥胖症和糖尿病在几千年前曾经是中国朝廷官员的通病，从中医的古方中，赵立平得到了一些启发，他把希望寄托于中国常见的蔬菜上，想着就算是吃多了也不会有什么大碍。腰围变小之后，他开始在动物身上进行实验，试图筛选出与肥胖有关的细菌。今年 4 月，赵立平和同事在微生物生态学权威杂志《国际微生物生态学会会刊》（ The ISME Journal ）上发表了一项研究，他们将小鼠从正常饮食转换到高脂肪饮食，然后再换回到正常饮食上来，期间每两周监测一次小鼠肠道中菌群的变化。观测发现，大约有 80 种细菌与饮食的转变存在关联。更为可喜的是，由高脂肪饮食所引发的菌群改变，是完全可逆的。
但小鼠的微生物研究有其局限性。赵立平很清楚，要在微生物和肥胖症之间确立起联系，就必须在人身上做实验：“目前成功的案例只有我自己，”他回忆说。

在人身上的测试

2009 年，赵立平回到太原，开始进行他的第一项临床试验。那时候，可供他选择的测试对象比比皆是。当时的中国肥胖率激增，尤其是儿童的肥胖率，更是一飞冲天；中国成年人的糖尿病发病率也从 1980 年的 1％ 左右飙升到了近 10％。走访了当地几家医院以后，赵立平有了 123 名临床上肥胖的志愿者，平均身体质量指数（BMI）不少于 30。
他给这些志愿者每人制定了一套 9 周长的减肥饮食计划，其中包括含有益生元的食品，让他们定期回来复查，以监测肠道菌群和代谢参数的变化。在完成 9 周饮食治疗之后，他又对其中的 90 名患者做了为期 14 周的跟踪调查。在研究中的 3 个阶段点，志愿者还提供了粪便样本，赵立平和同事用来评估肠道菌群情况。
共有 93 名志愿者坚持完成了试验，体重呈中等水平下降，减轻了大约 7 公斤；同时，肠道中产生毒素的细菌减少，有益细菌数量增加。受此结果的鼓励，赵立平又在另外 3 个中国城市共超过 1000 名患者身上进行了试验。
赵立平希望通过这项研究确立起一条基础代谢转移的分子途径。比利时鲁汶天主教大学的帕特里斯·卡尼（Patrice D. Cani）等人的研究已经表明，摄入高脂肪饮食后，动物肠道环境发生的一系列明显变化。有害细菌数量增加，肠黏膜屏障功能下降、渗透性增加，血液中的毒素水平增加，进而引发炎症，促使人体的新陈代谢率下降。现在，赵立平希望在健康饮食之后，他能在志愿者身上观察到这种变化的反向过程。“所有这些标记都应该显示出预期的变化，”他说。
中国科学院北京微生物研究所的朱宝利，向来对中医药不甚感冒（他认为中药 “就是些草”），他一贯公开批评夸大宣传中医药疗效的做法。但是，朱宝利认为，赵立平的研究令人鼓舞。他列举了赵立平及同事在北京开展的一项研究，这项研究侧重于对糖尿病病人的肠道菌种进行观测，以找出标志性菌种，好将人的糖尿病跟细菌联系起来。“他［指赵立平］在朝着正确的方向努力，”朱宝利说。
科罗拉多大学的微生物学家罗布·奈特（Rob Knight）表示，他非常期待看到赵立平临床研究发表出的结果。“其他样本数量更少的饮食及微生物研究已经取得了具有统计学意义的宝贵结果，” 奈特说。可想而知，赵立平的大规模临床试验将带来什么。
像赵立平这样大规模的益生菌临床试验，在中国开展起来可能容易得多。一天晚上，在上海闹市区一家熙熙攘攘的素食餐厅里，赵立平对着海带、白果、竹笋、芥蓝、山药大快朵颐。叫中国的志愿者吃这些植物时，他们眼睛都不眨一下，他说。“他们看了我们递给他们的名单说， ‘哦，这都是吃的嘛，没问题。’” 而在欧洲和北美，许多这些物质还没有作为食品或药品被当地人接受，他补充说， “拿到批准做临床试验还要花上好些年。”
不过，赵立平的目光已经投向亚洲以外的市场，他相信这份工作将比从基因组研究中研发减肥药物更富有成效。温斯托克也表示，赵立平研究的最终目标是找到有效成分，而不是证明 “只有什么虫粪里长出的真菌才能拿来治人”。在赵立平的实验室里，温斯托克说， “这是西方还原论科学与传统中医的结合。”
目前，赵立平和他的同事正在研究的有望成分之一是黄连素，黄连素是传统用于中药的药材黄连（ Coptis chinensis ）的主要药理成分。他们发现，给老鼠高脂肪饮食的同时喂养小檗碱，老鼠便不会发展为肥胖或产生胰岛素抵抗，而且其肠道中的已知病原体种群数量下降，已知的有益菌数量也出现上升。至于其他数量大幅改变的肠道微生物物种还有待研究，这些微生物对老鼠健康的影响也尚不明确。不过，赵立平及时指出，这项工作并不会带来什么灵丹妙药。他补充说， “我们需要做很多工作来了解黄连素是如何影响营养和新陈代谢的。”
如果有一天赵立平真的证明了肠道菌群和健康之间存在联系，那对他来说将是苦乐参半。他的父亲现正躺在病床上，经受着炎症和中风后遗症的折磨，老人剩下的时日已经不多。在过去的几个月中，赵立平大半时间都守在父亲的病榻旁边。“我真希望自己 10 年前就开始这个研究，” 他说，“我就能帮上我爸了。”


本文译自《科学》网站2012年6月8日报道： My Microbiome and Me ，译介时有删节。
文章图片：赵立平，sciencemag.org

好

希望早日被证实，谢谢他们为人类健康不懈努力！