警惕CYP3A4 和P-糖蛋白介导的药物相互作用

2005年香港大学玛丽皇后医院Hung等报告,克拉霉素和秋水仙碱联用时可增加秋水仙碱致命毒性的发生危险,尤其在肾功能不全的患者中。
      Hung等回顾性地对1997-2004年期间在同一次住院期间既给予克拉霉素又给予秋水仙碱的116例患者进行了分析,其中88例同时接受这两种药物治疗,其余28例先后接受这两种药物治疗。 结果显示,同时治疗组和先后治疗组分别有9例(10.2%)和1例(3.6%)患者在入院28天内死亡,死因分别为肺炎(6例)、急慢性肾衰(2例)、充血性心衰(1例)和多器官衰竭(1例)。多变量分析显示,这两种药物交叠使用时间较长、基线时存在肾功能损害和住院期间发生全血细胞减少这三种因素与死亡独立相关。
     Huang等提出,这种致命的药物相互作用是由于克拉霉素对细胞色素P450酶CYP3A4 和P-糖蛋白转运系统的抑制,从而增加了秋水仙碱的生物利用度所致。 克拉霉素和秋水仙碱应避免同时使用,尤其在已有慢性肾功能不全的患者中。如果秋水仙碱必须与一种大环内酯类抗生素联用,则应考虑阿奇霉素,因为阿奇霉素主要以原形经胆道排出,且不影响细胞色素P450和P-糖蛋白转运系统。
     遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明：药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的遗传变异是造成个体药物反应差异的主要原因。 前者包括CYP450同工酶、N一乙酰基转移酶(NAT)、硫嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)、酯酶(esterase)、醇脱氢酶(ADH)等。CYP450广泛存在于生物体内，已知CYP450基因家族有4千种以上，参与多种药物和外源性化合物的代谢。参与生物转化的主要是CYP1、CYP2和CYP3亚家族。其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5与体内药物代谢尤为密切相关，其中CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9等的基因多态性与药物个体反应差异有很大关联。 药物转运蛋白包括ABC（ATP-binding cassette)超家族、有机阴离子转运多肽
  （ OATP,  organic anion transporting polypeptide)、寡肽转运蛋白（PEPT）、核苷转运蛋白、氨基酸转运蛋白、葡萄糖转运蛋白、维生素转运蛋白等。目前对MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）的研究比较深入。它利用ATP水解释放的能量将作用底物从细胞内转运至细胞外。分子结构包括位于中间的连接区和与此相连的N端和C端的两个功能区,每个功能区各自包括六个疏水的跨膜部位及一个位于细胞浆内的亲水的ATP结合位点。两个功能区有43%的同源性,任何一个ATP结合位点的灭活都可使整个蛋白质功能丧失。药物结合位点遍布整个P-gp分子，包括跨膜区，连接区，甚至ATP结合区。在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。P-gp在人体正常组织内的分布以及对药物的逆向转运功能使得P-gp在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有重要意义。很多P-gp底物同时也是其抑制剂，它们多数是治疗指数窄的药物如化疗药物、环孢素A、维拉帕米、特非那定及大多数HIV-1 蛋白酶抑制剂等。因此联合用药要注意调整剂量，否则将会导致不良反应的发生，如联合使用奎尼丁(P-gp抑制剂)和地高辛，可使地高辛浓度异常升高，导致恶心、呕吐, 严重的可诱发心律不齐、甚至猝死。

P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞.它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外,在人体正常组织肝、肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布,对许多种药物的药代动力学具有调控作用.