怎样理解硝酸甘油的耐受性

硝酸甘油仍是当今使用的最有效的抗缺血药之一，但在硝酸甘油长期的使用当中，由于耐受性的产生，硝酸甘油的血液动力学效应和抗缺血效应迅速减弱，使其长期效应有限。目前认为，有几种机制可以解释这种现象。血管壁外的机制（所谓假耐药性）包括神经体液的对抗调节机制和血管内容积的膨胀。耐受性也可能是由于血管平滑肌不能将硝酸甘油转化成（所谓“真正的血管耐受性”）。              
    在硝酸甘油的长期治疗中，这两种机制在抗心绞痛效应的丧失过程中起了多大程度的作用，还在一直争论。硝酸甘油造成的血压下降引起的压力反射导致了各种神经体液调节。这些调节包括儿茶酚胺水平的声高和释放速度的提高，以及血浆加压素、血浆肾素活性和醛固酮水平的升高。这些改变不是硝酸甘油所特有的，用其他血管扩张剂治疗也可出现。神经体液刺激的程度依赖于所选的硝酸甘油的浓度。
    经皮和静脉内的硝酸甘油治疗伴有大量液体从血管外间隙转移到血管内。Dupuis 等观察到在连续静脉内硝酸甘油治疗24小时内，血管内容积上升一升多。            
    真正的血管耐受性是由于血管组织不能对硝酸甘油反应。耐受性机制有四个假说，即：1、靶酶鸟苷环化酶的失敏状态。2、磷酸二脂酶活性增强，导致cGMP分解加快。3、细胞内巯基耗竭。4、硝酸甘油生物转化障碍。           
    实验证据支持这些假说。特别是在未受损的器官和培养细胞里均已证明硝酸甘油生物转化丧失，这可能涉及一种或多种酶活性降低。耐受性可能由于血管内巯基耗竭观点最近受到挑战，因为耐受硝酸甘油的组织内巯基并未减少，而补充巯基在耐药和非耐药状态下均可增加硝酸甘油的反应性。

    在长期治疗中避免硝酸甘油耐受性的唯一方法目前仍是使用无药的间歇期。
      
    硝酸甘油的耐受性是指在连续用药的过程中,其疗效逐渐减弱或消失,加大剂量也难以达到预期疗效的一种现象.几乎所有的硝酸酯类药物都可发生,常在用药数小时或数天发生.
    耐受机制;经典的是巯基耗竭学说,该学说认为,硝酸酯在转化为NO的过程中,需要消耗巯基(SH)和半胱氨酸,而后者又不能及时的补充,因此NO生成减少,硝酸酯的疗效也减弱.
    另外新的学说有超氧阴离子学说,血管对多种缩血管活性物质敏感学说等.
    耐受的防治;硝酸酯的耐受主要与长时间高浓度的给药有关.可通过下列方法减少耐药1;尽量的小剂量的用药2;连续用药过程中要有一个较长间歇的无药期,为此可以考虑用非对称用药或偏心用药法如6小时改为一日4次,每8小时改为一日3次
    长时间的静脉给药宜可产生耐药,有人观察24连续静脉给药便可耐受.
    在治疗高血压或冠心病时,只要病情稳定,24-72小时就可改为口服的了.如果是心力衰竭的病人时,需要长时间的静脉应用时,应加用其他的 血管活性药，以及综合治疗,以尽快纠正心衰,改为口服的,减少耐药.

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那么硝酸甘油产生耐受性时，常用谷胱甘肽来对抗吗？能否讨论一下其机制？谢谢