假综述-说明书

现行药品说明书质量浅析
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    药品说明书是指药品生产企业印刷并提供的包含药理学、毒理学、药效学、医学等药品安全性、有效性、重要科学数据和结论,用以指导临床正确使用药品的技术性资料。药品说明书应提供安全用药的全部信息，这是制药企业的义务和责任。安全用药是医务人员和患者最基本的要求,而这种信息的获取,最直接的渠道来自于药品说明书。由于标签和说明书内容不符或信息不全导致患者用药产生严重不良反应的情况时有发生。为此，我们对现行市面上流通药物的说明书质量进行了一些分类、分局部的调查分析。
    药品说明书具有法律性。中国目前的法律体系中大概有以下一些法律对说明书有相关要求。国家食品药品监督管理局于2001年颁布的《药品说明书规范细则（暂行）》，就化学药品和中成药两类药品的说明书的内容、格式做出了具体规定;2005年又发出《关于进一步规范药品说明书处罚行为的通知》；2006年3月15日国家食品药品监督管理局第24号令公布了《药品说明书和标签管理规定》；2006年6月22日国家食品药品监督管理局2006年8月3号又发出了《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》;2007年5月，卫生部、国家中医药管理局联合发布了《处方管理办法（试行）》；新规定是为了加强药品管理，促进合理用药，使说明书在患者用药中具有法律效力。药品说书不仅具有技术的严谨性，而且具有法律的严肃性。我们主要根据上述法律法规中的具体要求和精神实质进行评判，结果如下：
    1、注射剂说明书中有关药物过敏内容的调查分析。注射剂的成分、生产过程复杂，注入人体易引起过敏反应，一旦发生过敏反应，特别是过敏性休克，给病人生命安全带来很大的危害。目前我国注射剂说明书中有关药品过敏的内容描述比较散乱、简单，对药品临床使用造成很大困难。调查了522种注射剂说明书中有关药物过敏情况，并进行了分析。其中要求做过敏试验但无具体操作方法及判断标准的有5份(0.91％)，写明“有过敏史者禁用”的有39份(7.07％)，写明“对本品任一成分过敏者禁用”的有85份(15.40％)，无过敏提示的有397份(71.92％)，写明“对头孢菌素类抗生素过敏者禁用”的有13份(2.36％)。上述比例都较低，未能说明对过敏反应发生的原因及避免的办法。其中137份药品说明书都玩文字游戏，逃避责任，注明了“有过敏史者禁用”“本品过敏者禁用”“对本品任一成分过敏者禁用”“过敏体质者禁用”“对某某类药物过敏者禁用”的，就占全部调查说明书的24.82％。如此一来，一旦发生过敏造成危害，厂家可用已提示过敏者禁用推卸责任，医院就要承担责任，病人承担后果。
     2、说明书中儿童用药情况分析。分析了351份儿科常用药品的说明书。用法、用量不明确，仅有54份(占15.4％)标注了儿童用法用量。有的虽作了标注但不明确，如“儿童用量酌减”或“遵医嘱”等模糊词句。药品说明书就是指导医生用药的法律依据，怎么能再“遵医嘱”？进口药的临床试验未标明所试人种，对于儿童用药未提及。如，进口盐酸万古霉素每瓶500mg，说明书中有详细的儿童药动学内容，但没有人种间的比较数据。部分药品在不同的种族之间反应不同，如吡嗪酰胺的不良反应发生率非洲为 3.6％，我国香港地区为27.3％。
     3、中药注射剂说明书调查。近年来，中药注射剂在我院使用量大增，但相应的不良反应发生率和医疗纠纷发生率也逐渐增多，因此，调查了71份说明书。一些临床医师需要的重要参考项目如：不良反应、 禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药动学、药物过量等标注率分别为52％，79％，76％，3％，24％，18％，31％，15％，1%。单项最低标注率是“临床试验”，项目为0%。这些项目、数据的严重缺项，无法为医、药、护人员提供安全性信息。如山西亚宝药业集团股份有限公司生产的冠心宁注射液说明书缺项高达12项之多。调查的71分中药注射剂药品说明书无一份规定项目内容完整。说明书内容过于简单，一些生产企业文字内容叙述避重就轻，轻描淡写，如部分说明书“药物相互作用”不是缺项就是“尚缺乏临床研究资料”。大部分说明书的“用法用量”项下对溶媒的选择和药物间的相互作用表述简单或含糊不清。如神威药业有限公司生产的黄芪注射液说明书“用法用量”项下是“静脉滴注，一次10～20mI，一日1次”是用什么溶媒稀释及稀释至多少浓度未作说明。
     4、口服缓、控释制剂说明书分析。近年来缓、控释制剂逐渐增多，所以进行了该项调查。调查该类药品29份说明书。普通项下该类说明书说明较详细。猜测可能原因为进口、合资药品较多。但与缓、控释剂型相关项目的标注情况仍然值得担忧。其中有76％的说明书没有标明缓、控释制剂原理；有45%的说明书没有标明是否可以掰开。有79%的说明书没有标明是否有完整的骨架从粪便中排出。上述制剂的剂量通常是普通制剂的2倍以上，因此突释造成的血药浓度升高有可能导致患者中毒。造成剂量突释的原因除制剂工艺因素外，服药方法不当也是临床常见原因。因此药品说明书中明确标明药物可否咀嚼或碾碎以及如何按照片上的刻痕掰开，以避免由服用不当造成的剂量突释。所以，药物过量的处理方法也就显得比较重要。由此看来，该类药物的特征性说明仍然缺失。
      5、滴眼液说明书项目内容分析。调查35份滴眼剂说明书。结果滴眼液说明书中警示语、核准（修改）日期、不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药物过量、动力学、防腐剂这几个项目均未完全达到《药品说明书和标签管理规定》，进口滴眼液的说明书（均标注率为80％）优于国产滴眼液（平均标注率为63％）。防腐剂：滴眼液中常用的防腐剂尼泊金、苯扎溴铵等可对眼部组织细胞造成一定的伤害。进口滴眼液的标注率40％，国产的标注率10％，但无论是进口还是国产滴眼液的防腐剂在浓度上都未作说明，有待提高。使用期限：所有滴眼液说明书都标明了有效期。但滴眼液开启后应尽可能在短时间内用完。进口滴眼液说明书中有3份标注开盖1个月后请不再使用。导致有部分患者觉得虽开盖但未超过有效期还在继续使用。另外，患者信息一项，随着人们生活的不断提高，配戴隐型眼镜的人越来越多。在15份进口滴眼液说明书中有4份注明了用药期间不应配戴隐型眼镜，有1份注明使用时仔细观察，有1份注明用药前摘下，滴入15分钟再带上。而国产滴眼液未提及该项目。  
      6、口服药品说明书中“服药时间”项的调查分析。该项目属于口服药物的时辰药理学范畴。选择适当的服药时间，不仅可使药物达到预期的效果，减轻症状，还可避免因此而产生的不良反应。口服给药的时间有空腹（清晨）、餐前30分钟、餐前15分钟、与第一口饭同服、餐时、餐后、晚饭后、睡前等一些类型。药物的服药时间是根据每种药物的药效学、药动学的不同及药物与食物的关系等多种因素来决定的。掌握正确的服药时间是保证药物治疗效果的要素之一，而指导正确服药的最重要的依据是药品说明书。为此，对口服药品说明书中的“服药时间”项进行了调查分析。共调查口服药品说明书396份。可以看出，396份药品说明书中注明“服药时间”的共116份，占总数的29.29％。其中以消化系统药物说明书中注明“服药时间”的为最多，占46.77％。而临床上应用广泛的抗微生物类药、中枢神经系统药、循环系统药，其说明书中注明“服药时间”的不到40％。这样非常不利于临床药师指导病人用药。同一种药品，不同生产企业的说明书中有的注明服药时间，有的则无。在另外收集的271种药物说明书中，描述不一致的有15种，占4.43％。如江苏某药厂生产的头孢克洛，注明宜空腹服用，而浙江某药厂生产的则未注明；由于头孢克洛与食物同用时， 血药浓度仅为空腹用药的50％一75％，故宜空腹给药。发现有52份药品说明书应注明服
药时间而未注明，占全部药品说明书的13.13％，其中不乏OTC药物。如普罗帕酮，由于其局部麻醉作用，宜在饭后与饮料或食物同时吞服，不得嚼碎；氯化钾片应饭后站立或坐立服用，且需多饮水。
       7、口服制剂药品说明书中老年患者用药分析。通过调查291 份药品说明书，标示辅料成分的说明书只有13．4％。是否可以整粒服用标示率为2 4．7 ％，显然较低。药品说明书应该标示出能否分割服用，以及会出现的后果，老年患者用药项此项的标示率为57.7％，根据规定，此项内容必须标示。进口药、合资企业生产药在这方面比较完整，国产药仍有差距，化学药较中成药标示率高，还有待进一步完善。例如：索尼特(单硝酸异山梨酯缓释片，天津赫素制药有限公司)，药品说明书中虽然列有此项，但无任何内容。老年患者用法，包括此项内容的药品说明书的标示率为49.5％，显然存在不足，还有待改进。首次用药提示所统计药品说明书中，此项内容的标示率为23.7％。如依苏片(马来酸依那普利，扬子江药业集团)说明书所述，“开始服用本品后，可能发生症状性低血压，对于近期用利尿剂治疗的患者这种可能性更大。因这些患者可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用2～3 d前，应停用利尿剂治疗。如不可能，应从小剂量（5mg或以下） 开始，以确定其对血压的起始效应，然后根据患者的需要对剂量进行调整”，不但提示患者首次服药会出现的症状，而且告诉患者如何处理，比较全面、清晰，可减轻患者心理压力，增加依从性，有利于治疗。
       8、注射荆药品说明书分析。共调查注射荆药品说明110份。溶媒不全面清晰有8.33%。药物浓度未注明占84%。滴注时间未标明占54%。成品输液的贮藏条件的未标注占90%，有些注射剂要求避光或遮光，那么配制后的成品输液是否需要避光或遮光值得探讨。由于没有相关的法律、法规作出明确的规定，故药物配制后同样要求避光或遮光贮藏，但药品说明书在这方面的标注率低，所以目前除说明书有特殊要求的药品外，大多数成品输液没有采取避光或遮光措施，这很难保证临床用药的安全、有效。
     从上面一些说明书质量的调查分析看来，现行市面上流通的说明书的确存在较多的问题，带来了不少的用药安全隐患。从法律意义上讲，用药后患者发生损害，如果没有充分的证据证明医生用药超出药品说明书以外的适应证、 用法用量的合理性和安全性， 医生的这种诊疗行为属医疗事故范围，不受法律保护。我们可以参照美国药品说明书的标准来探讨合格的说明书应该包括的一些详细参数及质量标准，以期更加合理的指导医生、药师、护士、患者来使用药物。
从美国药品标签和说明书的法规管理的管理来看，美国食品与药品管理局（以下简称 FDA）在药品标签和说明书的监管方面积累了大量成熟的经验。美国现行与药品标签和说明书相关的法律包括：1962年《Kefauver—Harris药品修正案》(Kefauver—Harris Drug Amendments)；1966年《正确包装和标志法》(Fair Pack一aging and Labeling Act，FPLA)；1988年《处方药市场营销法》(Prescription Drug Marketing Act)；1997年《食品和药品管理现代化法》(Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA)。联邦法规主要是指美国《联邦法典》(CFR)，药品部分主要集中于美国健康福利部(HHS)颁发的21篇(简写为21CFR)，药品标签和说明书的相关法规收编于21CFR．210和330。指导准则分为正式(Fina1) 和暂行(Draft)两种，内容主要是关于药品标签和说明书的内容与格式、特殊药品的标签管理等。美国现行的相关法律文件管理内容主要包括以下几方面：内容全面客观，格式清晰易读；文字用语准确，尤其是非处方药要求通俗易懂，应以常人能够理解的文字表述；标签上应有显著的标志，能明显区分处方药或非处方药；药品参与州际贸易必须具有真实有效的标签，外包装上应有标签说明；标签的疗效宣传必须属实，不得出现误导和歧义等。2006年，FDA颁布《人用处方药品及生物制品说明书格式及内容管理条例》，重新设计和完善药品说明书的格式，确定说明书中最常用和最重要的信息要素，达到信息清晰准确的目的。药品说明书的内容重新分为“概要”、“目录”、“正文”3个部分：“概要”(High light)是医师开具处方的最重要信息，置于药品说明书首页最前部。它是药品说明书的重要信息的精练概要，共有11项信息。所列信息包括产品名称、黑框警告(boxed warning)、近期变更、适应证与用途、用量与用法、剂型与规格、禁忌证、警告与注意事项、不良反应、药品相互作用、特殊人群用药。“目录”(content)是指对药品说明书上的所有信息的标题和副标题的一个陈列，具有标注条目号，类似一个导航工具，方便医师快速查找详细的药品安全和疗效信息。“正文”(text)是按顺序排列并详细地阐述全面具体的药品信息，包括以下18项具体信息：黑框警告、适应证与用途、用量与用法、剂型与规格、禁忌证、警告与注意事项、不良反应、药品相互作用、特殊人群用药(孕妇用药；哺乳期妇女用药；儿童用药；老年人用药)、药品滥用l =_i依赖、药品过量、成分与性状、临床药理学(药品反应机制；药效学；药动学)、非临床毒理学(致癌作用、致突变作用、生殖能力的损害；动物毒理学和药理学)、临床研究、参考文献、包装规格／储藏、患者警告信息。
由此可见，美国法规要求药品标签和说明书的信息全面、详细，最大程度地确保了用药安全。生产商在编写标签和说明书时应对各类信息需进行充分、具体地解释，比如要求列出所有活性成分和非活性成分的通用名，有些成分还需注明含量或比例；适应证要严格地筛选；所有可能发生的不良反应都需注明；要求在直接接触药品容器的标签上，必须印有制造商、包装商或销售商的名称、地址与联系电话号码。这是制造企业的责任与义务。

学习了，谢谢