高血压治疗新药研究现状和展望

一、高血压治疗新药研究现状和展望

作者：佚名 文章来源：转帖http://gxy.huweimin.com/yaowuzhi ... wan/200508/303.html

1  降压新药的研究现状
当前下列几类降压药正进行深入的研究，包括血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制剂、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ) AT1受体阻断剂、中性内肽酶 (NEP) 抑制剂、NEP-ACE抑制剂、醛固酮受体阻断剂、肾素抑制剂、内皮素受体阻断剂、钾离子通道开放剂、腺苷受体激动剂、β受体阻断剂等。其中以作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS)的NEP-ACE抑制剂、ACE抑制剂和AT1受体阻断剂等药物研究最为活跃。
1.1  ACE抑制剂
近十几年来，以卡托普利为代表的ACE抑制剂用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且占有很重要的地位，其临床疗效已被许多大规模临床研究所证实。从第一个口服有效的卡托普利问世以来，目前已上市的ACE抑制剂类产品至少有18种，大部分新药作用持续时间长，允许一日用药1次。ACE并非生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通过其他的酶，如糜蛋白酶、弹性蛋白酶等催化生成。ACE抑制剂不能阻断由非ACE途径生成的AngⅡ，其对RAAS的抑制作用是不完全的。长期应用ACE抑制剂的患者其AngⅡ水平会间歇性恢复或接近正常水平。
研究发现，AngⅡ不仅通过收缩血管及促进醛固酮分泌导致血压升高，而且还有促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用，参与高血压患者靶器官损伤的形成。高血压时RAAS是被激活的，因此所有作用于RAAS的药物对高血压患者的靶器官损伤都可能有保护作用。ACE抑制剂已被公认对靶器官有保护作用。HOPE研究显示，雷米普利 (ramipril) 可以明显降低高危心血管病患者的死亡率及心肌梗死和脑卒中的发生率。
1.2  AT1受体阻断剂
这是近十年发展起来的一类新型降压药。氯沙坦 (losartan) 是第一个应用于临床的非肽类降压药，其同类药物还有坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦 (valsartan) 和厄贝沙坦 (irbesartan) 等。上述这些药物均选择性地作用于AT1受体，降压作用持续时间较长，通常一日只需用药1次。
临床研究显示，这类药的降压效果至少与其他降压药相似，而且耐受性比其他降压药更好。临床研究证明，AT1受体阻断剂具有与ACE抑制剂类似的降压效果和靶器官保护作用，而且其不良反应显然要少于ACE抑制剂，至今尚无报道使用AT1受体阻断剂引起咳嗽的不良反应。这可能是由于AT1受体阻断剂不影响ACE活性，从而不会导致缓激肽的蓄积。AT1受体阻断剂是在受体水平阻断所有AngⅡ的作用，所以能够比ACE抑制剂更为完全地抑制AngⅡ的不利效应 (如血管收缩、醛固酮释放增加、血管增生等)。
在用AT1受体阻断剂治疗高血压时可导致血浆AngⅡ水平升高，后者可激动AT2受体，从而可能产生一些有利的效应。例如，激动AT2受体能拮抗血管增生，同时还可通过释放一氧化氮 (NO) 引起血管扩张。最近的大规模临床研究证明，AT1受体阻断剂对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用，而且这种保护作用不依赖于药物的降压效应。这些特点无疑增加了AT1受体阻断剂作为降压药的临床应用价值，特别是对高危高血压患者。
临床研究显示，最近研制的新的AT1受体阻断剂奥美沙坦酯 (olmesartan medoxomil，商品名Olmetec，日本三共制药)，其24小时的血压控制效果至少与氨氯地平、非洛地平及阿替洛尔相当。在另一项临床研究中，与其他三个AT1受体阻断剂 (氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦) 相比较，奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压，其降低舒张压的效果相当于其他AT1受体阻断剂与氢氯噻嗪联合使用的效果。奥美沙坦酯作用持续时间长，一日只需用药1次，不良反应少，耐受性与安慰剂相近
1.3  中性内肽酶-血管紧张素转化酶 (NEP-ACE) 双重抑制剂
房利钠肽 (ANP) 有舒张血管、促进心脏舒张和利尿作用，且能抑制内源性醛固酮的释放，应有利于高血压与心力衰竭的治疗。但由于ANP为多肽，因而临床不易推广。ANP的代谢酶是中性内肽酶，抑制此酶的活性可增强ANP的作用。已有NEP抑制剂研制成功，可引起体内ANP聚集，但NEP抑制剂尚未进入临床。
近来发现NEP和ACE的活性基团结构相似，所以可用一种药物同时抑制这两种酶。最近研制的能同时抑制ACE和NEP的药物有百时美施贵宝公司开发的奥马曲拉 (omapatrilat, Vanlev)，以及fasdotrilat、山帕曲拉 (sampatrilat)等。这些药物可抑制ACE，导致引起血管收缩的AngⅡ生成减少而具有血管扩张作用的缓激肽水平增高；同时又可抑制NEP，使ANP和肾上腺髓质素(AM)水平增高。
AM是肾上腺髓质产生的舒血管活性物质，能通过释放一氧化氮、前列腺素(PG)、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和激活腺苷酸环化酶产生cAMP等介导血管舒张等作用。NEP-ACE抑制剂的生物利用度良好，且有强效和长效的降压作用。但由于用药后，特别是在黑人高血压患者中，血管神经性水肿的发生率高，使其诸多良性作用面临挑战。
在高血压患者中进行的OCTAVE研究比较了奥马曲拉和依那普利的作用，两组患者的总死亡率相近，总的不良反应发生率也没有明显的差异，但奥马曲拉组患者的血管神经性水肿发生率明显高于依那普利组 (2.17%对0.68%)。该类药物可通过不同机制产生作用，人们对此寄予很大的期望，此类药物的出现可能是高血压药物治疗的重要进展。
1.4  肾素抑制剂
肾素抑制剂作为降压药应类似于或优于ACE抑制剂和AT1受体阻断剂，因为它阻断的是RAAS的起始环节。但遗憾的是肾素抑制剂目前尚未开发成功。造成这一局面的一个主要原因就是肾素抑制剂的药效学研究比较困难。由于肾素活性具有种属特异性，使得人类肾素抑制剂的降压药效学研究只能在灵长类动物体内进行，其难度大、费用昂贵，阻碍了肾素抑制剂的研究和开发。
不过目前已有转基因高血压大鼠TGR (hAOGEN-hREN)，其体内具备人RAAS的必要成分，可以用于人类肾素抑制剂的降压药效学研究，实验操作简便，费用大幅降低。20世纪70年代就已合成了一些肾素抑制剂，肽类肾素抑制剂如依那吉仑 (enalkiren)、瑞米吉仑 (remikiren) 等，生物利用度低，口服无效，这无疑限制了其在临床中的应用前景。近来开发的非肽类肾素抑制剂，如CI-992、aliskiren等，在动物试验中显示具有明显的降压作用，且在降压的同时还能降低血浆肾素活性，与肽类肾素抑制剂相比，口服生物利用度高，作用时间长。
健康志愿者中的研究显示，aliskiren口服后可剂量依赖性地降低血浆AngⅡ水平，作用维持时间长。aliskiren一日60mg的效应与依那普利一日20mg相当。aliskiren有希望成为一个理想的降压药。
1.5  醛固酮受体阻断剂
近来临床前和临床研究发现，醛固酮可不依赖于AngⅡ和升高的血压而独立地在高血压和其他心血管疾病中扮演一个重要的角色。许多研究提示，除了维持水电解质平衡和内环境稳定之外，醛固酮还是血管损伤的一个重要的调节因子。醛固酮可直接作用于血管系统，与血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常、心肌纤维化、蛋白尿和肾血管损伤等有关。
在动物试验和临床研究中都证明，阻断醛固酮受体对这些损伤有保护作用。作为一个非选择性的醛固酮受体阻断剂，螺内酯可以有效地抑制醛固酮的这些不利作用，但同时也伴有许多不良反应，如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他甾类受体。近年研制的依普利酮 (eplerenone) 对醛固酮受体具有选择性作用，其对雄激素和孕酮受体的亲和力低。
在一项为期16周的临床研究中，对轻重度黑人高血压患者，依普利酮能较氯沙坦或安慰剂更有效地降低收缩压和舒张压。其他临床研究提示，依普利酮在黑人和白人中的降压效果类似，对于使用ACE抑制剂或AT1受体阻断剂血压未能得到有效控制的高血压患者，加用依普利酮可以使血压明显降低。在这些临床研究中，血钾水平没有发生明显的变化，男性乳腺发育等不良反应发生较少，与安慰剂组相近。该药最近已获得美国FDA的批准，可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。
1.6  内皮素受体阻断剂
在多种心血管疾病 (如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭和脑血管痉挛等) 中，内皮素-1 (ET-1) 血浓度显著升高，甚至与疾病的严重程度具有相关性，可以认为内皮素受体阻断剂能用于这些疾病的治疗。ET-1与多种心血管疾病有关，其受体阻断剂是近来的研究热点。内皮素受体ETA与ETB亚型分布于血管平滑肌细胞上，在被内皮素激活时引起血管收缩。因此，内皮素受体阻断剂作为血管舒张药能降低高血压患者的血压。
波生坦(bosentan) 能同时阻断ETA与ETB受体，临床研究显示，它能降低高血压患者的血压，同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性；波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力，改善其血流动力学异常，明显降低肺血管阻力。目前已有多种ET-1受体阻断剂问世，有些具有受体亚型选择性，如ETA受体选择性阻断剂塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ-123；ETB受体阻断剂BQ-788 ；作用于ETA与ETB受体的阻断剂恩拉生坦 (enrasentan)等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。
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二、药品介绍
（一）       治疗高血压的另一种新药——血管肽酶抑制剂  
文章来源：中国医学论坛报 　　　　  
　　美国得克萨斯大学药学院Nathisuwan等报告，新近发现的新药，血管肽酶抑制剂，有可能成为治疗高血压和心衰的有效药物。

　　高血压和慢性心衰是影响全球数百万人的主要心血管疾病，给卫生保健系统带来了巨大压力。尽管在过去几十年内已经取得了重大进展，但许多病人的病情得不到控制，发生并发症，甚至死亡。

　　血管肽酶抑制剂是一类能抑制中性内肽酶和血管紧张素转换酶的药物，可以增强钠尿肽的作用，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统。由于其独特的作用机制，使这类药成为治疗高血压和心衰的新药，数种血管肽酶抑制剂正在进行临床研究。迄今对Omapatrilat的研究较多，Omapatrilat治疗高血压临床研究一致证明，它对各类高血压病人均有效，亦可显著改善心衰病人的神经激素和血液动力学状况。最近进行的一项大样本II期临床研究，比较Omapatrilat和常规治疗对心衰病人的远期效果，初步结果不错。根据现有资料和使用血管紧张素II受体阻滞剂的经验来看，Omapatrilat至少是血管紧张素转换酶抑制剂的一种有用的附加治疗。但它的不良反应，特别是血管神经性水肿，也引起了人们的关注。

　　目前正在进行几项大样本临床研究，从这些研究获得的有关这类药物的安全性和疗效资料，将有助于确定它在治疗中的地位。



（二）、Novartis的高血压治疗新药Tekturna在美上市
  
来源: 中国医药技术经济网,北京玄卓有机合成研究所  

    瑞士制药巨人Novartis在2007年3月6日宣布其高血压治疗药物Tekturna获美国FDA批准上市，分析家预测该药到2010年将成为销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药品。公司股价上扬3.31美元，或6.18%，收盘价至56.85美元/股，交易量是日平均交易量的3倍。Novartis另外2个高血压药物Diovan和Lotrel将在2012-2013年失去专利保护，Tekturna的上市对加强公司心血管药物的领先地位异常关键。在公司的新闻公告中，Tekturna被称为10多年来新一代的高血压治疗药品，是第一个肾素抑制剂类的血压控制药物。临床研究共有6400名患者参与，结果显示能够在24小时内显著降低血压，患者有很好的耐受性。美国是第一个批准Tekturna上市的国家。Tekturna为口服片剂，一天一次，有150mg和300mg两个剂量片。
    全球约有10亿高血压患者，其中70%的患者的症状还没有得到有效控制。

学习了  。。