对一线处方调配药师P450知识讲座的讲稿

细胞色素P450与药物代谢的关系
    众所周知，药物的主要代谢场所是在肝脏内，药物在肝内所进行的生物转化过程，可分为两个阶段：1.氧化、还原和水解反应；2.结合作用。这两个阶段就是药物代谢通常所说的Ⅰ和Ⅱ相反应。
一、药物在肝脏内的代谢反应
Ⅰ相反应――药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程，称为Ⅰ相反应。多数药物的Ⅰ相反应在肝细胞的微粒体中进行。是由一组药酶 （又称混合功能氧化酶系）所催化的各种类型的氧化作用，使非极性脂溶性化合物（烃基及芳香基羟）产生带氧的极性基因（如羟基），从而增加其水溶性。
Ⅱ相反应――药物经过Ⅰ相反应后，往往要通过结合反应，分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。这一过程成为Ⅱ相反应。通过结合作用，不仅遮盖了药物分子上某些功能基因，而且还可改变其理化性质，增加其水溶性，通过胆汁或尿液排出体外。
二、药酶
药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应进行代谢。在肝细胞微粒体内有1个氧化还原的酶系统，是由多种水解酶和结合酶组成。这个酶系统在生理情况下，可以促进生理活性物质的灭活和排泄，另一方面也可以促进药物代谢，所以又叫药酶。
三、细胞色素P450
细胞色素P450是药酶中的一种多功能氧化还原酶，它可以使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及偶氮化合物还原成氨基，因它的一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处，故叫P450。药物代谢的Ⅰ相反应，主要在肝细胞的微粒体中进行，此过程系由一组混合功能氧化酶系所催化促进，其中最重要的是P450和有关的辅酶类。细胞色素P450是一种铁卟啉（红细胞血红素）蛋白，能进行氧化和还原。当外源性化学物质（药物）进入肝细胞后，在微粒体中与氧化型P450结合，形成一种复合物，经一系列反应，药物被氧化成为氧化产物。
1.细胞色素P450酶系的分类
细胞色素P450酶系也称CYP酶系实际上为同一家族的多种异构型。迄今为止，人类P450的基因已发现有27种，编码多种的P450。
1.1按基因族分类  P450基本上分成至少4个基因族，又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，按英语A、B、C……和阿拉伯数字1，2，3，……进一步分类。
1.2按功能分类  人类的P450可分成二类。CYP1，2，3，主要代谢外源性化合物，如药物、毒物等，有交叉的底物特异性，常可被外源性物质诱导和抑制，在药物代谢过程中，其特异性差。CYP4则主要代谢内源性物质，有高度特异性，通常不能被外源性物质影响，此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。
2. 人肝微粒体细胞色素P450酶的情况
参与人体药物代谢的P450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类。人肝微粒体内参与药物代谢的主要P450酶的含量，CYP3A4占52％，CYP2D6占30％。CYP3A占成人肝中总CYP450酶的25％，临床中使用的60％药物经CYP3A代谢，CYP3A活性的高低，影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。
3. 细胞色素P450酶系对药物代谢的影响
由细胞色素P450酶系催化的Ⅰ相反应是药物体内代谢转化的关键性步骤，其可以影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等许多重要的药物动力学特性。P450酶系具有的可诱导和可抑制的特性，许多化学物对P450酶可产生诱导或抑制作用，进而使某些P450酶的量和活性增加或活性明显降低，因此，一些外源性物质可影响P450酶对其底物的代谢活性，从而影响P450酶对药物的代谢作用，进而影响药物的疗效和不良反应。
3.1酶诱导作用  某些亲脂性药物或外源性物质 （如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成显著增加，从而对其所代谢相应药物的代谢能力增加，称为酶的诱导。目前，已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导的作用。其中，比较熟知的苯巴比妥、眠尔通、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT和3，4-苯等，环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产物等亦能诱导P450。酶的诱导作用可促进药物的体内代谢，从而可造成药物在正常治疗剂量时作用维持时间缩短或治疗失败等。
3.2酶抑制作用  有些药物通过抑制药酶，使另一药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长，此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高，多种药物可以作为同一酶系的底物，这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物，不仅它本身的代谢速率较慢，而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时，它对前者的竞争能力就较差。因此，一种药物或受一种酶催化时，可以影响对其它药物的作用。酶抑制作用可降低药物的体内代谢速率，从而引起药物体内消除时间的延长，导致药物作用时间延长、不良反应增加。
3.3细胞色素Ｐ450对药物代谢动力学的影响  细胞色素Ｐ450系统是机体内药物生物转化的主要酶系,参与药物代谢的许多关键步骤。药物在体内的许多代谢动力学特征,如药物半衰期,肝脏首过效应,药物相互作用,清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素Ｐ450有关。
4.代谢性药物相互作用
代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生干扰作用，使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的原因是P450酶系被诱导和抑制所造成的。药物代谢性相互作用常导致一系列严重的不良反应，并在药品不良反应中占较大比例。掌握药物代谢的基础,合理选用药物,尽可能避免药物相互作用所引起的毒副作用或疗效下降。
5.细胞色素P450酶系对药物的作用情况
5.1 CYP1A2  代谢氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶碱，西咪替丁等。诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利福平、奥美拉唑等，抑制剂为西米替丁、异烟肘、沙星类抗菌素。
5.2 CYP2B6  代谢环磷酰胺
5.3 CYP2C  代谢卡马西平，环磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奥美拉唑，苯妥英，普奈洛尔，甲苯磺丁脲等。诱导剂为苯巴比妥、利福平等，抑制剂为磺胺苯吡唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等。
5.4 CYP2D6  代谢大多数β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，氟哌啶醇，去甲替林，维拉帕米等。诱导剂为巴比妥类、利福平等，抑制剂为氟西汀、帕罗西汀、苯海拉明、奎尼丁、
特比奈芬等。
5.5 CYP2E  代谢对乙酰氨基酚，乙醇，氟烷等。诱导剂为乙醇、异烟肼，抑制剂为二乙二硫氨基甲酸酯。
5.6 CYP3A  代谢胺碘酮，卡马西平，西沙必利，可卡因，皮质醇，环孢素，氨苯砜，地塞米松，地尔硫草，红霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维拉帕米，长春新碱，华法令等。诱导剂为卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥因、泼尼松、泼尼松龙、利福喷丁，抑制剂为西咪替丁、克霉唑、红霉素、甲硝唑、咪康唑、硝苯地平、诺氟沙星、奥美拉唑、帕罗西汀、酮康唑、伊曲康唑、氟西汀、异博定、红霉素、克拉霉素等。
四、结语
多药并用是现代药物治疗的突出特点，合并用药如处方合理，可获得事半功倍的效果，反之就会事倍功半，得不偿失。细胞色素P450酶系导致严重不良反应的不断增加已引起了国际医学界广泛注意，国内很多专家呼吁需要对广大药师、医生进行系统的细胞色素P450知识培训,以保证临床药物使用的安全、有效。因此，我们药学工作者应深入研究药物代谢性相互作用，趋利避害，为临床用药提供依据，以防止或减少不良反应给人体造成的危害，提高合理用药水平。

很不错，学习了，谢谢！

药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展
作者：许景峰
药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450） 酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。

    CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶， 广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。

    1  CYP1A1

    CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（<1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。

    1.1  CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系      CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、 m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。

    1.1.1  m1  是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt） 、杂合型（wt/vt） 和突变纯合型（vt/vt） 型 。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。

    1.1.2  m2  是Ile/ Val多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（ Ile/ Ile 型）, 杂合型（ Ile/ Val 型） 及突变纯合型（Val/ Val 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。

    1.1.3   m3  是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。

    1.1.4  m4（CYP1A1*4）  是位于Ile/ Val 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr） 被天冬酰胺（Asp） 替换的突变。

    1.2  参与烃类致癌物的代谢  CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组， CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。

    1.3  主要的诱导剂和抑制剂

    1.3.1  抑制剂  目前已发现的CYP1A1 的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、玫瑰树碱也是CYP1A1的抑制剂［1，3］。

    从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境污染物如二氧（杂）己诱导的CYP1A1活性。

    其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑（强的抑制剂）。烟碱受体拮抗剂梅坎米胺阻断烟碱引起的痉挛并在CYP1A1活性（93%）和蛋白（97%）水平抑制烟碱诱导的CYP1A1，但独立时它又是该酶的诱导剂。用作肿瘤化学预防剂的吡噻硫酮也能抑制3-甲基胆蒽（3-MC）诱导的GYP1A1基因表达［1，3］。

    1.3.2  诱导剂［1，10］  CYP1A 1表达的诱导机制属于芳香烃受体（AhR）介导型，可被多环芳烃（PAH）诱导，并可催化一系列的多环芳烃化合物生成活性代谢产物。芳烃化合物，如致癌物二口恶英、3-MC、BAP和二甲基苯并蒽（DMBA）等，通过与细胞质芳香（Ah）受体的结合对CYP1A1产生诱导作用。

    许多环境致癌物都是CYP1A1的诱导剂，其中2,3,7,8-四氯二苯-二口恶英（TCDD）是最典型的CYP1A1诱导剂，也是普遍存在的污染物质和致癌作用的促进剂。TCDD以剂量和时间依赖的方式诱导7-乙氧基试卤灵O-脱乙基酶（EROD）活性和CYP1A1表达。

    在激素-非依赖性的前列腺癌细胞系中，TCDD可诱导CYP1A1和CYP1B1，因此在晚期前列腺癌患者用药时应考虑到CYP的诱导，这可能导致经这些CYP同工酶代谢的药物消除速率增加。

    在肺的样本中都存在CYP1A1的转录，并且可被最典型的诱导剂TCDD和苯并芘，以及非典型的诱导剂嘧啶、烟碱和奥美拉唑诱导。

    1.4  基因突变对易感疾病的影响

    1.4.1  肺癌  CYP1A1与致癌物苯并吡的代谢有关, 因此其遗传多态性与个体对肺癌的易感性有关。在北印度人群中,与鳞状细胞肺癌和小细胞肺癌（SCLC） 易感性有关。当患者吸烟量大时, CYP1A1的vt/vt型,患鳞状细胞肺癌危险性显著增高。

    在南京汉族群体中, vt/vt 型和wt/vt型携带者合并患肺癌的风险是wt/wt 型携带者的1.74 倍; vt/vt 型与患肺鳞癌的风险大,而与患肺腺癌风险无显著相关。年龄小于45 岁的不吸烟高加索人群, vt/vt 型携带者患肺癌的风险大［6，7］。

    1.4.2  胃癌  CYP1A1*2c存在3种基因型Ile/Ile、Ile/Val、Val/Val。Val/Val基因型与幽门螺旋菌（Hp） 感染在胃癌的发生中具有协同作用, 吸烟与Val/Val基因型对胃癌及慢性萎缩性胃炎的发生存在协同作用，具有Val/Val基因型的个体对环境中的致癌物如烟草中的苯并芘、亚硝胺具有更高的敏感性,因此对这部分人群给予密切检测,有助于胃癌的早期发现［7，8］。

1.4.3  食管癌  对日本人的研究发现，携带CYP1A1*2c 基因Ile/Ile型与食管癌易感性无关,但是与Ile/ Val 型合并后,患食管癌的风险频率增高。台湾食管鳞状细胞癌的研究发现携带CYP1A1*2c 基因Va1/Va1 型与食管癌易感性有关。我国西安地区食管癌患者携带Va1/Va1 型的易感性最高,Va1/ Va1 型与Ile/ Val 型合并后或者吸烟都会增加患食管癌的风险频率。潮汕地区Va1/ Va1 型患食管癌的风险比Ile/Val 型个体高，说明Va1/ Va1 型与食管癌易感性有一定关系［3，8］。

    1.4.4  其他肿瘤  易感性MspI多态性与智利人前列腺癌发展有高度的易感性, vt/vt 型显著增加了患前列腺癌的危险性。携带vt/vt 型者并同时吸烟,患喉癌的风险增加,吸烟时间越长、量越大、风险越大。

    土耳其人患前列腺癌易感性与携带I1e/ Va1 多态性有关,而且Va1/ Va1 型携带者患前列腺癌的危险性更为显著；Va1/ Va1 型携带者与口腔鳞状细胞癌或头颈部鳞状细胞癌及直肠腺癌的易感性均有关,尤其在吸烟人群中, 携带Va1/ Va1 型危险性成倍增加［2，10］。

    CYP1A1*2A等位基因和基因型分布对早发帕金森病（PD） 没有显著意义。但等位基因CYP1A1*2C 使患PD 的危险度提高了2.459倍。

    2  CYP1A2

    CYP1A2通常仅存在于肝组织中,其含量占P450 蛋白总量的13% ,仅次于CYP3A 和CYP2C 居第3 位。在不同的个体中, CYP1A2 在肝脏内的含量及其活性的差异可高达60 倍以上。它与CYP1A1 关系密切，推测CYP1A2 是陆生动物通过CYP1A1 的复制进化而来，两者有68%的序列是相同的。CYP1A1的主要突变体CYP1A2*11是由于第558 位的C→A 突变引起氨基酸第186位由Phe （ F）到Leu （L）的改变,导致酶活性降低。CYP1A2*7是由于第3534位的G→A 突变引起剪切缺陷。

    2.1  CYP1A2 催化代谢的药物  CYP1A2 催化代谢的药物有非那西丁、咖啡因、茶碱、氯氮平、普萘洛尔、阿米替林、氯丙咪嗪、氟伏草胺、氟哌啶醇、丙咪嗪、、他克林、异搏定、美西律等。非那西丁的O-去乙基化、普萘洛尔的侧链氧化、美西律的N-甲基化、氯氮平的N-去甲基化,以及咖啡因的N-3、N-1、N-7 去甲基化等均由CYP1A2 起主要作用。正因为如此,不同个体之间体内CYP1A2 的活性差异是引起这些药物在代谢和效应上呈个体差异的主要原因［1，3，9］。

    许多因素均可导致体内CYP1A2 的活性发生改变, 如吸烟、摄入多环芳烃以及服用某些药物（如奥美拉唑） 可使CYP1A2的活性增高［15，16］。 低蛋白饮食、肝硬化、妊娠可以使肝脏内CYP1A2 的合成减少, 从而导致体内活性降低。而许多临床常用的药物如呋喃茶碱、氟伏沙明、氟喹诺酮类抗生素、维拉帕米、西咪替丁和口服避孕药等,可抑制CYP1A2 的活性 。与CYP1A2 催化代谢的药物与这些抑制剂合用时,可降低药物的代谢,增加血药浓度,可能引起有益或者不良的药物相互作用。

    2.2  催化前致癌物和前致突变物  CYP1A2 催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物。在前致癌物激活的过程中均起着重要的作用, 它的活性与许多药物的疗效或毒性以及一些肿瘤的易感性密切相关。并能催化许多前致癌物和前致突变物如黄曲霉素B1 、丙烯酰亚硝胺和芳香烃类等的活化［15］。

    2.2.1  杂环胺类  杂环胺类主要来自于肌酸,目前已有20 多种杂环胺从熟食（鱼肉、鸡肉、猪肉等）中分离出来。在人体内可检测到的3 种主要杂环胺，在CYP1A2 的催化下形成致癌活性物。因此CYP1A2 代谢活性与人群癌症易感性密切相关,在快乙酰化代谢的人群中，杂环胺类在高活性CYP1A2的催化下，使这部分人患结肠癌的概率增加。

    2.2.2  黄曲酶毒素  黄曲酶毒素在肝药酶的作用下形成DNA 的加合物而导致癌变。在黄曲酶毒素氧化过程中,CYP1A2 和CYP3A4 共同起作用,但由于黄曲酶毒素对CYP1A2 的亲和力远大于CYP3A4,因此,CYP1A2 是前致癌物黄曲酶毒素激活形成终致癌物的主要代谢酶,而CYP3A4为次要的代谢酶［3，15］。

    2.2.3  雌激素  体内雌激素含量的异常可导致多种疾病,如乳腺癌、子宫内膜癌、骨质疏松等。CYP1A2 是参与雌激素体内代谢的主要酶之一,它的活性改变导致骨质疏松。研究表明,人体内CYP1A2 含量的不同,其致癌作用和毒性也不同。基于CYP1A2 在化学致癌过程中所起的重要作用,研究和开发CYP1A2 的拮抗药,对防止由CYP1A2 介导的癌变有极大的临床价值。研究发现牛乳铁蛋白能明显抑制致癌物对结肠、食管、肺和膀胱等器官的致癌作用,其作用机制之一是牛乳铁蛋白能抑制CYP1A2 的活性［10］。

    2.3  主要的诱导剂和抑制剂

    2.3.1  CYP1A2的主要抑制剂［11，12］  常见的CYP1A2的抑制剂有氟伏沙明、呋喃茶碱、环丙沙星、异烟肼、萘黄酮、氟喹诺酮类、西咪替丁、红霉素、维拉帕米和口服避孕药等。这些药物与其他经CYP1A2 催化代谢的药物合用时, 可能因其抑制了药物的代谢,使血药浓度增加,甚至可能导致严重的不良反应。抑制CYP1A2 相关的药物相互作用情况见表1。 表1  抑制CYP1A2 产生的药物相互作用情况

    2.3.2  CYP1A2的主要诱导剂［13,14,16］  常见诱导CYP1A2 的活性的有吸烟、摄入多环芳烃、食用十字花科蔬菜和服用奥美拉唑、苯妥因、苯巴比妥、灰黄霉素等药物, 这些因素均能使体内CYP1A2 活性增高, 导致由CYP1A2催化代谢的药物代谢增强,引起药物相互作用。表2  诱导CYP1A2 产生的药物相互作用

    综上所述，CYP1A1和CYP1A2除参与烃类致癌物和催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物外，CYP1A1和CYP1A2基因多态性与一些肿瘤的易感性有关，但仍然需要大量的研究加以证实。随着肿瘤易感性基因的不断发现和研究的进一步深入，将会在预测某种肿瘤的高危人群产生重要作用，也会对肿瘤的预防、诊断和治疗提供帮助。

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学习了，谢谢

很好的学习内容，谢谢，知识要全面就要多看书，看来反老师真的看了很多文献，是我们的学习榜样。

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