注意：极重型再生障碍性贫血患者为何反复发热？

来自：上海交大医学院仁济医院 2012-03-27
作者：上海交通大学医学院附属仁济医院 韩洁英 钟璐等


【病历摘要】


       患者女，50岁，因“刷牙时牙龈出血及双下肢皮下出血点和淤斑3 d”来院就诊。查外周血血红蛋白115g／L，白细胞2．5×109／L，血小板3 X109／L。白细胞分类：中性粒细胞0．78、淋巴细胞0．18、嗜酸性粒细胞0．01、单核细胞0．03。拟诊血三系下降原因待查入院。

病史

       追问病史，2个月前因双膝关节酸痛接受硫酸氨基葡萄糖胶囊和中药治疗，1周后查肝功能丙氨酸转氨酶(ALT)199 U／L，肝炎病毒和免疫性肝病标志物均阴性，亦无脂肪肝征象，予“保肝治疗”2周后复查ALT反升至300 U／L。病程中无发热，食欲尚可、体重下降3kg。近年来，无理化因素接触史。

检查


       体格检查：体温正常，右球结膜下少量出血点，舌体中部可见小血泡，双下肢有皮下出血点和淤斑，浅表淋巴结无肿大，心肺听诊正常，腹软，肝脾肋下未触及。


       实验室检查：血红蛋白98 g／L，白细胞1．9X109／L(中性粒细胞0．56，淋巴细胞0．40，嗜酸性粒细胞0．01，单核细胞0．03，网织红细胞计数0．004)，血小板3×109／L。ALT169 U／L，天冬氨酸转氨酶(AST)69 U／L，乳酸脱氢酶(LDH)136 U／L，γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)204 U／L，碱性磷酸酶(ALP)159 U／L。肾功能、血糖、血脂、免疫球蛋白均正常。免疫荧光抗核抗体(IFANA)、抗可提取性核抗原(ENA)、抗心磷脂抗体(ACL)均阴性，类风湿因子(RF)和抗双链脱氧核糖核酸抗体(ds-DNA)正常。血小板相关抗体IgG(PA IgG)21．6 ng／107PLT，PA IgM1．4ng／107PLT，PA IgA 2．7 ng／107PLT。CD55+ 95．49％，CD59+ 91．59(淋巴细胞)；CD55+ 99．38％，CD59+ 98．07(粒细胞)；CD55+ 99．46％，CD59+ 99．7％(红细胞)。CD3 46．4％，CD4 26．5％，CD8 19．8％，CD56 15．7％。乙、丙、戊型肝炎标志物均阴性。巨细胞病毒IgG(+)，IgM(-)；EB病毒IgG(-)，IgA(-)，IgM(+)。

       胸部X线显示：两肺纹理增多。

       心电图正常。

       B超：肝脏、胆囊、脾脏、胰腺、肾脏未见明显异常。

       骨髓涂片：骨髓增生极度低下，巨核未见，粒系0．48，以杆状分叶核为主，红系0．05，成熟红细胞大致正常，成熟淋巴细胞0．39，单核细胞0．05，成熟浆细胞0．03。骨髓病理：增生减退，造血组织10％，脂肪组织90％，粒系各期散在分布，未见成熟障碍，幼红细胞散在可见，巨核细胞未见，淋巴细胞、浆细胞散在易见，形态成熟。

诊断

       诊断重型再生障碍性贫血I型。

治疗


       入院后，因肝功能异常，先予“保肝治疗”，十一酸睾酮、复方皂矾丸、促红素、粒细胞集落刺激因子、促巨核细胞生长因子和输单产血小板等支持治疗。1周后，复查肝功能正常，血红蛋白降至55 g／L，白细胞0．2X109／L，诊断极重型再生障碍性贫血，于2月6日起予兔抗人淋巴细胞球蛋白(ATG)200 mg／d，共5 d，同时予地塞米松10 mg／d，共25 d后减量。

       停ATG次日发热达38．5℃，伴腹泻、呕吐，查白细胞0．2 X109／L，血小板11X109／L，拟诊急性胃肠炎，予头孢他定、奈替米星抗感染治疗，2 d后体温正常，5 d后停用抗生素。

       停抗生素后1周，再次发热，体温达37．6℃，且有鼻部不适，但无鼻塞、流涕等症状，窥鼻器下显示双鼻下甲不大，中鼻道通畅，但右利氏区有黑色痂皮。副鼻窦冠状位CT平扫显示双侧上颌窦炎、双侧筛窦炎、蝶窦炎、鼻中隔轻度偏曲。予头孢曲松钠、左氧氟沙星、丙种球蛋白和滴鼻液治疗3 d，症状未改善，体温为38．6℃，窥鼻器下示双侧鼻黏膜肿胀明显，伴脓性渗出物，右侧鼻中道积脓，左侧通畅，双下甲肿大，取鼻内分泌物涂片和培养均阴性，遂改用亚胺培南／西司他丁钠盐(泰能)、肽可霉素抗感染以及口服吉诺通及鼻渊舒，并用生理盐水加庆大霉素鼻腔冲洗3 d无效，体温高达40．4℃，且鼻部疼痛，感鼻塞，无流涕、流血，但头痛不能入寝，窥鼻器下示鼻前庭肿胀、结痂，阻塞状，清理伪膜及痂皮样物后，见右鼻中隔大片黑色坏死至鼻顶部，鼻底部黏膜尚有残留，左侧鼻中隔前中部坏死，后顶部尚有少量黏膜，双侧中下鼻甲不肿，有伪膜样物。双侧鼻面部至眼眶周围皮下肿胀(++)，鼻根部压痛，上颌窦、额窦、筛窦压痛不明显，双侧眼球运动好，再取鼻内分泌物涂片和培养，改用头孢哌酮钠／舒巴坦钠、伏力康唑治疗。

       次日，体温仍达40．4℃，头痛和鼻部疼痛难忍，分泌物涂片示丝状菌，培养示毛霉菌生长，即改用脂质体两性霉素B(安浮特克)25 mg／d起，3 d内加至150mg／d，连续应用49 d，用药后第2天，体温正常，鼻部症状和头痛逐渐好转，抗真菌治疗第39天予清创术，切除双侧鼻中隔前、中、下段大片坏死组织约3 cm×2 cm，术后病理示：右鼻腔痂皮变性坏死及大量炎性渗出物；鼻中隔上部黏膜慢性炎，鼻中隔下部慢性黏膜炎伴霉菌感染，见菌丝、较多炎性渗出及变性坏死物，鼻中隔鼻软骨少量炎性渗出及变性坏死物，另见少量异物巨细胞反应。

       术后8 d，切缘处活检示：鼻中隔上切缘变性坏死组织，可见较多炎细胞浸润。鼻中隔下切缘黏膜慢性炎症，未见明显霉菌组织。

       遂停药并于4月24日出院。3个月后复查，鼻中隔切缘黏膜生长良好，血红蛋白140 g／L，白细胞4．5 X109／L，血小板47 X109／L。


【讨论】


       本例患者诊断为极重型再生障碍性贫血，因较长时间缺乏中性粒细胞，加之应用激素和免疫抑制剂，机体免疫力低下，在细菌感染的基础上合并侵袭性毛霉菌感染，感染灶主要位于鼻部，鼻部分泌物涂片可见丝状菌，培养有毛霉菌生长，故诊断为鼻眶脑型毛霉菌病。该患者病情凶险，进展快，由于各科通力合作，及时明确了病原学，并予足量抗真菌治疗，控制了病变向眼和脑部发展的危险性，经外科的积极清创，消除了复发隐患，挽救了患者生命。在整个救治过程中，认识到及早诊断、及时治疗是提高治愈率、挽救患者生命的关键。


       毛霉菌一旦在感染部位生长繁殖，便开始猛烈侵犯周围的血管，尤其是在大小动脉内的弹力膜中繁殖，使弹力膜和中层分开，造成内膜严重损害，引起血栓形成、梗死和出血。毛霉菌病常好发于免疫功能缺陷和糖尿病尤其是酮症酸中毒患者。该型的最初症状为发热和鼻内疼痛，常伴有一侧头痛，检查可见鼻内有褐色、血性微黏稠的分泌物。感染所波及之腭或鼻中隔，可见有黑色焦痂，硬腭或鼻中隔穿孔。如感染波及眼眶，将引起眶周或鼻周持续性肿胀，病变侵及第2、4、6对颅神经时，可出现瞳孔散大、固定、凸眼或上睑下垂甚至失明。真菌侵及大血管时，可在颅内引起栓塞和坏死，伴脑软化。本例最初鼻部出现不适时，已经看到右侧利氏区有黑痂，因当时有过鼻出血，考虑血痂可能性大，又因血小板低未能取黑痂处标本送检，随后的几天中，虽也进行鼻部检查，但是看到双侧鼻黏膜肿胀，伴右侧鼻中道积脓，予全身和局部抗炎治疗，在积极治疗无果却症状急剧加重的情况下，经清理鼻道，取出黑痂处的标本，方明确诊断。


       早期诊断对毛霉菌病的预后具有决定性意义[1]。易感人群出现上述任何症状要考虑本病可能，鼻部出现黑色焦痂，千万别误认为是血痂，要密切随访，每天清理鼻道，观察黑色焦痂的进展情况，以明确病变的性质，痂皮或分泌物培养或在活检组织内找到菌丝是确诊毛霉菌病的金标准，可将新鲜组织浸于10％的氢氧化钾溶液中，因其只消化组织碎片，不消化菌丝，故可在镜下检出菌丝。HE染色镜下可见大量较粗无隔、孢芽垂直样分出的菌丝，嗜银染色更显著。


       鼻眶脑毛霉菌病分4期，本例属于I期，在积极全身抗真菌治疗的基础上，进行了局部清创，去除了坏死组织，但是，在全身抗真菌治疗39 d病灶局限后，清除的坏死组织周围的鼻黏膜仍然有真菌，可见，在坏死周围组织，全身的抗真菌药物难以到达，因而局部清创显得尤为重要。鼻眶脑型毛霉菌病病死率高，早期诊断、早期治疗是关键。Nithyanandam等[2]报道一组毛霉菌病，累及鼻及鼻窦者11例，全部行清创术，10例成功；累及鼻、鼻窦和眼球的16例，7例行鼻及鼻窦清创术，均成功，9例行全眼眶内容摘除术及鼻窦清创术仅1例成功；7例累及鼻、鼻窦和大脑者，无一例手术，治疗均告失败。可见，积极治疗原发病和一切诱因，并尽快采用足量两性霉素B治疗，对局部坏死组织要彻底清创直至组织中无真菌检出，另外，高压氧治疗能加强白细胞的防御能力，增强两性霉素B的效力，加速受损组织的愈合[3]。

早期诊断对毛霉菌病的预后具有决定性意义。鼻部出现黑色焦痂，千万别误认为是血痂，要密切随访，每天清理鼻道，观察黑色焦痂的进展情况，以明确病变的性质，痂皮或分泌物培养或在活检组织内找到菌丝是确诊毛霉菌病的金标准，

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