肖小河团队探索中药安全评价新思路

作者：张双虎 来源：中国科学报 发布时间：2012-3-30 8:25:01


近年来，中药不良反应报道引起国际社会对中药安全性的担忧。

在多项国家自然科学基金项目的资助下，解放军第302医院中西医结合中心暨全军中医药研究所研究员肖小河团队对此进行了深入研究。相关研究成果获2011年度国家科技进步奖二等奖。近日，该团队又在《公共科学图书馆—综合》（PLoS ONE）发表文章，提出基于“有故无殒，亦无殒”思想的中药安全性评价新思路与新模式。

勘查医家不传之秘

“用药如用兵”，中药剂量几两几钱的差异往往决定疗效成败。中药“量—效—毒”关系也是中医药现代化研究的重要课题。

近年来，多位中药名家在中医临床上对大剂量用药进行了尝试，取得了不俗的表现。国医大师邓铁涛用250克黄芪治疗重症肌无力效果奇佳，京城名医汪承柏用300克赤芍治疗重症淤胆，天津中医药大学第一附属医院治小儿病同成人药量都屡显奇效。

另一方面，不少中医专家临床中发现，应用传统方剂时按常规剂量开方施治，结果往往是“泥牛入海”。

“有的中药疗效平平，或者不够确切，剂量偏低是重要原因。事实上，中药大剂量应用在中医临床上往往有上佳表现。”肖小河对《中国科学报》说。

从西药的临床剂量和中药有效成分的有效剂量看，部分中药传统用量设置欠严谨和科学。西药临床用量一般是几毫克到几百毫克，也就是说不同西药用量通常是几十到几百倍的差异，而中药一般是6克至9克或者5克至15克。

“也就是说，不同中药用量通常只有1至3倍差异。这种传统上用量规定设置，几乎抹杀了中药的量效关系。”肖小河说。

但临床上中药剂量并非多多益善。药量一旦达到饱和，不管再增大多少剂量，其效应都不会再增加。有时可能还会产生严重的毒副作用。

因此实践中如何拿捏中药剂量，中药最佳剂量是多少，中药的安全剂量范围多大？一直是肖小河团队努力追问的课题。

把握中药“治疗窗”

中药疗效在一定范围内，随剂量增加而增加在大量的临床实践中已获证实。

“但安全性是药物的第一要素，加大中药用量、提高临床疗效决不能以增加安全性风险为代价，它必须以临床试验结果作为依据。”肖小河说，“多数中药都面临弄清‘量—时—毒—效’关系的难题，包括弄清楚药物剂量的安全范围，比如我们针对中药大黄进行的研究。”

大黄是四大常用中药，被广泛用于肝炎、肾炎、便秘、肥胖症等。但大黄一度被国外热炒有肝毒性、肾毒性和潜在的致癌性而受到质疑。

在国家自然科学基金资助下，肖小河团队开始对大黄及相关中成药临床应用的安全性进行研究。

该团队以大黄主流品种——掌叶大黄（Rheum palmatum L.）为代表，在常规药理毒理学实验基础上，创建了基于病证模型动物的中药量—毒（效）关系与辨证（病）用药减毒评价模式和方法。

研究表明，长时间（大于12周）超大剂量（折算人用剂量大于150克/日）使用生大黄，会对正常动物造成一定的肝损伤，但停药后毒性反应是可逆的；熟大黄的肝损伤作用不明显。

特别值得一提的是，肝损伤模型动物对大黄的耐受性约为正常动物的4倍，而造成这一现象的主要机制是肝损伤动物对大黄中所含蒽醌类重要成分的组织分布和代谢特征与正常动物不同：一方面肝损伤模型动物的肝、肾组织中的大黄酸、芦荟大黄素、大黄素浓度显著低于正常动物，另一方面肝损伤模型动物的肝组织将其他蒽醌成分转化代谢为肝肾毒性相对较大的大黄酸的能力显著低于正常动物肝组织，因此肝损伤模型动物反而不易发生肝肾毒性。

这一发现印证了清代张锡纯《医学衷中参西录》所载“大黄之力虽猛，然有病则病当之，恒有多用不妨者”之说，也证实了《黄帝内经·素问》“有故无殒，亦无殒”之论断。

“中医认为‘是药三分毒’，关键在于合理用药。‘有故无殒，亦无殒’即是强调通过辨证（病）用药，合理制订用药剂量和使用周期，达到减（避）毒增（存）效的目的。”肖小河说。

好药须用好

“总体来说中药有效性是毋庸置疑的，但是怀疑中医药疗效的声音也不断出现。这主要是中药使用的问题。”因此，肖小河认为，中药在制用过程中，存在多种减毒或避毒途径和机制，如多成分协同减毒、炮制减毒、配伍减毒、制备工艺除毒、临床辨证（病）减（避）毒等。

因此，中医药发展的当务之急是中药安全性评价与合理用药。以防治常见病和重大疑难疾病中成药为切入点，采用包括循证医学分析在内的现代研究分析方法，对中药新药和已上市品种的疗效进行科学、严谨、规范、客观的评价。同时以中药量—效（毒）关系研究为切入点，寻找和确定中药安全有效的“治疗窗”，合理增加中药剂量。