抗心律失常药物主导品种分析

一、流行病学特征    近年来，随着心血管病的快速上升，心律失常发生率相应增多，约占心血管疾病的20%，心律失常的种类很多，以心律不齐发生的频率分类，大致可分为快速心律、慢性心律及不规则早期收缩三大类。快速心律的常见表现是上心室频脉心房扑动、心房纤颤及心室频脉，而慢速心律主要是窦房结病变及房室传导障碍等。     心律不齐的直接致命性影响较少，但常伴有心血管栓塞或卒中后致残的危险，受其影响非瓣膜房颤患者卒中的发生率将高于普通人5倍，而二尖瓣狭窄的房颤患者发生卒中机率高达17倍。房颤在普通人群中仅占0.57%，而在心脏病和老年人中的发生率高出许多倍，比重约占4%，在临床中已受到了高度重视。    心房纤维性颤动（AF）属于恶性心律失常症状之一，是持续时间最长的心律不齐，危及了许多人的生命，在心脏手术中，房颤发生率为32%，多数病人虽能忍耐，但心动过速和心房收缩不正常，导致患者低血压和充血性心力衰竭，使卒中危险系数增加。随着年龄的增长，心房组织结构逐渐变化，心房扩大、心肌萎缩、传导组织减少及纤维化的影响，导致了手术中心房传导延长和心律失常阈值降低，使术后不良因素和房颤的机率增多。    迄今为止，人类对于房颤、室颤这一难题尚未较好的征服，统计表明：在发达国家约有720万心脏病人患有心律失常症，美国患病人群约占30%；每年原发性房颤住院者为21.5万人，继发性房颤已超过140万人次。    我国心血管病的发生率具有一定的特点，总体上是南低北高，而且已有年轻化和不断增长的趋势，冠心病介入治疗和心脏搭桥手术的年龄已向前推进了5～10岁，非药物疗法中除颤、起搏、消融、手术的迅速发展，对心律失常的治疗虽然具有一定作用，但是药物疗法仍是防治快速心律失常的重要手段，具有简捷方便、顺应患者心理的特点，能较好的改善与房颤相关的并发症，关键是降低心肌梗塞猝死率。    二、总体市场观望    抗心律失常药特点是：药物研究进展较快，临床药品门类较多，市场上具有卓越业绩的新品甚少。该类药物通常采用Vaughan Willims分类方法，按其电生理作用不同，分为钠通道阻滞剂、β受体阻滞剂、钾通道阻滞剂、钙通道阻滞剂四大类，临床应用的药物已近40个品种。    奎尼丁自1918年开始用于临床，是广谱抗心律失常药物，已被作为这一类药物中的标准制剂，应用较早的还有普鲁卡因胺、利多卡因等，由于副作用的影响，目前用量渐少。进入20世纪80年代后，普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼相继应用，该类药物可直接作用于细胞膜而发挥作用，是具有较强活性的钠通道阻滞剂。    20世纪最后几年，抗心律失常药物中新添了几个品种，其中：抗恶性室性心律失常药物吡美诺1995年在日本上市，相隔四年后，日本三井株式会社开发的尼非卡兰获准上市，被誉为治疗室性心律失常唯一有进展的药物。新型第Ⅲ类钾通道阻滞剂“伊布利特”、“多非利特”、“司美利特”是近年开发的产品，为兼有一定Ⅰ类活性的第Ⅲ类抗心律失常的药物，是我国有待于进一步推广的重要品种。    纵观世界心血管药物市场，2000年全球最畅销的500种处方药中，抗心律失常药物约28亿美元，同比上一年增长了13.5%，有效且安全的主要品种约占1/2。其中：心房心律不齐药物占据78%，心室心律不齐的药物约占20%，能够修复心律失常及副作用小的候选药物，已成为具有竞争性品种。    从我国抗心律失常药物结构看，应用成熟的药品与国外差距较小，治疗室上性、室性心动过速用药中普罗帕酮、索他洛尔和胺碘酮均具有较高的普及率，控制房颤和房扑心室率的药物维拉帕米、地尔硫卓也占据了一定的市场份额，新型第Ⅲ类钾通道阻滞剂已受到业内的普遍关注。 三、常见品种分析    目前肾上腺素能β－阻滞剂已合成近百种，临床应用10多个品种，是被证实可有效预防心肌梗塞后猝死的药物，对儿茶酚胺有关的心律不齐具有显著的疗效，临床应用较多的药物是普萘洛尔、美托洛尔、艾司洛尔和索他洛尔，新近发布的美国成年患者房颤新临床指南，进一步阐明了用于控制心率的药物重要性，称其为治疗房颤的常用药物。    ▲美托洛尔    美托洛尔（metoprolol）是第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂，常用美托洛尔酒石酸盐，剂型有片剂、胶囊、缓释片剂和注射剂，商品名药物有倍他乐克、美他新、美多心安等；该药主要用于高血压、心绞痛、室上性心律失常。控释剂Sel0ken Z0cd在丹麦获得新的适应症，用于治疗充血性心衰。据1998年在美国心脏病学会第71届年会学术报告介绍，美托洛尔可有效降低心衰病人总死亡率的35%，是目前用于临床的主要品种之一。    美托洛尔琥珀酸盐是阿斯利康的产品，1992年1月10日通过FDA批准，1999年的销售额已达5.31亿美元。2000年的销售额上升为5.77亿美元；到2000年在全球排序为86位，其中在瑞典的销售额就达2.6亿瑞典克朗。进入2001年后销售额达7.22亿美元，世界排名75位，2003年同比增长率为42%，达12.8亿美元，是世界心血管药物市场上销路最好的β－阻滞剂。    倍他乐克在我国医院用药中具有很好的市场，常作为心肌梗死（AMI）二级预防治疗用药，能改善心功能和溶栓再灌注，可较好的提高心血管病人存活率，本产品是无锡阿斯特拉制药公司的支柱药品，2002年倍他乐克在国内重点医院产品销售额占据了公司16.5%的份额，其市场份额为3亿多元，占据该公司销售额的1/6左右。    从国内心血管临床用药看，倍他乐克主要用于抗高血压、心绞痛、室上性心律失常，在抗高血压市场中占3～4%，据SFDA南方所研究表明：在近两年的京沪市场上排名第6位，在广州抗高血压药品市场排名首位。    据中国医药图书馆网最新介绍，国内的美托洛尔片剂主要由西南药业、广东石岐制药厂、大连海康制药厂生产，近几年3家的产量在1200万片左右，我国于1991批准华瑞制药有限公司生产缓释片剂，尔后批准广州医药工业研究所生产四类新药注射剂和控释片，西南药业、江西南昌济生制药厂生产控释片和缓释片。    ▲索他洛尔    索他洛尔（Sotalol）为1965年合成的非心脏选择性β－阻滞剂，由美国布迈施贵宝公司开发，商品名S0tAc0r，最初用于心绞痛和高血压的治疗，1974年在英国上市，同年葛兰素威康产品BetA－cArd0ne也在本土上市，现在这个药物已在全球40多个国家销售，已成为Ⅱ类兼具Ⅲ类抗心律失常活性中度有效药物。索他洛尔＋氢氯噻嗪复方制剂 1978年在南非首市。    该药阻断β1和β2受体作用与普萘洛尔相近，特点是强度较弱、但半衰期长，生物利用度达90－100%，是治疗高血压、心律失常和心绞痛的临床药物。索他洛尔可以预防30∽60%病人发生室性心律失常，对预防房颤也具有疗效。2002年索他洛尔在美国畅销非专利药市场排名71位，销售额为1.11亿美元，占β－阻滞剂市场的8%。先灵葆雅公司的索他洛尔商品名为Betapace，1992年10月通过美国FDA批准上市，用于室性心律不齐症，2000年在全球处方药市场的销售额为1.55亿美元，同比增长率为7%，排序第282位。    1997年2月中美上海施贵宝公司进口索他洛尔片剂，在国内分装销售， 1999年10月已被批准为准字号药品在国内生产，商品名“施泰可”，逐渐占据了国内市场的主要份额，此外，德国基诺药厂中国公司在我国也注册销售盐酸索他洛尔片剂，注册证号X20000174。    上海医药工业研究院、天津药物研究院最先仿制了索他洛尔，1999年已报批成功，目前我国药品主管部门先后批准了连云港正大天晴药业、山东罗欣药业、鲁南制药、常州制药作为四类新药生产原料药及片剂，济南金达药化和济南恒基制药分别持有原料药和片剂批件。连云港正大天晴药业、江苏扬子江药业还生产2Ml：20Mg注射剂，注册商品名有鲁南制药的“伟特”、 扬子江药业的“伊缓”等。    ▲普罗帕酮    普罗帕酮（PropAFenone，rythM0l）属于钠通道阻滞剂Ⅰc类药物，为广谱抗心律失常药物，商品名“心律平”。1970年合成研制成功，1977年在德国首先上市。1989年雅培公司产品通过美国FDA批准，成为适用于室性心律不齐、心房纤颤、心动过速的药物，2000年在世界处方药市场中rythM0l销售金额为1.77亿美元，比上一年增长了15%，2002年在美国非专利药市场上普罗帕酮排名120位，销售额为0.57亿美元。    普罗帕酮有较好疗效和安全性，是室性心律失常一线药物，对室上性心律失常也有一定的作用，本品在国内获准生产较早，盐酸普罗帕酮及其片剂、注射液已载入中国药典2000年版，临床中已广泛应用。    1985年南宁百会药业已获得片剂生产文号，1989年江苏太仑制药厂获得原料药批文，目前国内具有20个原料药批文、132个片剂批文、11个注射剂批文和2个胶囊剂批文，石家庄制药集团产量较大，2001年生产盐酸普罗帕酮片1813万片。德国基诺药厂中国公司1995年在我国进行药品注册，商品名“悦复隆”，新注册证号X20010376，主要剂型为片剂、注射剂。    ▲ 胺碘酮    胺碘酮（AMI0dAr0ne）现为广谱抗心律失常治疗药物，1962年由Labaz实验室研制成功， 1967年作为抗心绞痛药物在瑞士、比利时等国上市，其作用机制复杂，具有选择性冠脉扩张、增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量作用，商品名“可达隆”。    近年发现胺碘酮对抗心律失常具有较好的疗效，属于Ⅲ类药物，能延长房室结，心房和心室肌纤维的动作电位时程和有效不应期，减慢传导，适用于室上性和室性心律失常的治疗。多家公司进行了开发，现在本品已在世界20多个国家地区销售，盐酸胺碘酮原料药、片剂胶囊已被中国药典1995版收载， 2000版新增注射液品种已成为临床上普及率达80%的品种。     临床研究认为，该药能阻滞钠、钙及钾通道，有非竞争性α、β受体抑制作用，是心功能不全的首选药品，对降低心衰猝死、改善生存有较大益处。法国赛诺菲公司1984年在澳大利亚上市后，胺碘酮成为公司的重要产品之一。1985年12月美国家庭用品的产品通过FDA批准，用于心室性心搏过速和心室纤维性搏动适应症，是能够延长动作电位时程，具有活性作用的Ⅲ类钾通道阻滞剂。    目前由美国惠氏、法国赛诺菲－圣德拉堡两大公司占据了胺碘酮处方药主力市场，从图4可以看出，2001年销售额为4.26亿美元，2002年同比增长了4.5%，达到了近几年来的最高峰，为4.45亿美元。而在美国胺碘酮非专利药市场发展迅猛， 2002年销售额为1.85亿美元，排名第45位，因此在处方药市场表现出了急剧下滑。    赛诺菲－圣德拉堡公司2000年胺碘酮销售为1.56亿欧元，与上一年同比增长率为15%，但是近三年市场表现增幅极小，2002年约为1.62亿欧元，2003年仍保持为1.46亿欧元（折合为1.74亿美元）。    胺碘酮是国内大城市样本医院心脏病专科用药前20个品种之一，约占1.3～2%的份额，国内已有许多厂家生产，胺碘酮原料药主要由上海大众药业和山东平原制药厂生产，国内主要制剂有注射剂、片剂和胶囊，自1983年桂林药厂获准生产片剂后，目前持有片剂批文为27家企业，持有胶囊批文为16家企业；由哈尔滨星火药物研究院、浙江尖峰药业开发的胺碘酮注射剂，2002年1月获得国家SDA颁发的生产批文；此外2Ml： 0.15g注射剂由上海第一生化药业生产。    ▲门冬氨酸钾镁    镁盐在20世纪30年代已开始用于心动过速和洋地黄中毒引起的心律失常症，随着临床的不断进展，进一步认识到补充常量元素钾、镁相互作用，尤其是对于低钾引起的恶性心律失常，必须补镁方能得到较好的调节作用，细胞内钾、镁的有效增高，也使钠、钙得到阻断，对维持正常心律有着重要意义。治疗中常用的是门冬氨酸钾镁和硫酸镁注射剂，口服制剂是较好的预防药品。    门冬氨酸镁是一种高生物利用度的镁补充制剂，最先由Verla公司研制成功，以商品名MAgneSI0cArd在德国上市，本品对降低动脉血压、抗心律失常、以及肝细胞功能不全具有较好的疗效。目前镁盐已作为常量元素补充品用于临床。1998全国十大城市重点医院的统计表明，门冬氨酸钾镁在销售前100名药物排行榜上排序第66位，在2000年全国14个地区门冬氨酸钾镁排序96位，其市场份额已超过亿元人民币。    门冬氨酸钾镁制剂由无水门冬氨酸镁、无水门冬氨酸钾配方组成，门冬氨酸与细胞有很强亲和力，可作为钾、镁离子载体，使这一常量元素重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能，在心血管病临床治疗中显示出较好的效果，尤其对动脉血压、心血管组织和心律具有较好的调节作用。    我国dl－门冬氨酸镁主要是由常州神龙生物工程有限公司生产，目前国内对原料药需求量不大，大部分外贸出口。国内具有生产门冬氨酸钾镁制剂批文企业较多，已有五种剂型7个规格共44个文号；武汉市久安药业率先开发的20 Ml注射剂于1984年已获得生产批文并上市，在1995年以前国内也有8家企业获准生产。

此类药物,大样本的临床研究颇多,CASTI\CAST2\SWORD,很多结论被否定或修正.

对抗心律失常

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