临床药源性疾病的诊断与治疗

北京地坛医院　 程经华


相信很多人都看过日本电影《典子》吧。电影讲述的是一个真实的故事：20世纪60年代，有一个叫典子的日本姑娘，她天生没有双臂，可是她用双脚学会了写字、做饭、穿衣、游泳，完全做到了生活自理。而且还学会了用脚趾握笔绘画，终成一代艺术大家。她的事迹感动了许许多多的人，人们在关心典子的同时也不禁会问；典子的父母都是健康的正常人，为什么典子会天生没有双臂呢？后来发现，之所以会发生这样的悲剧只因为她的母亲服用了一种叫“反应停”的药物……
　　　——药源性疾病应该引起人们，尤其是医务工作者的高度重视。

　　药物是治疗疾病的重要手段之一，但药物也是主要的致病因素之一，能对患者造成损害，甚至死亡。药源性疾病古来有之，而且严重的药害事件时有发生。例如，众所周知的20世纪60年代初发生的“反应停”事件导致万例海豹肢畸胎，其中5000例死亡：近年的严重药害事件有拜斯亭引起的横纹肌溶解使30例患者死亡，以及含马兜铃酸的中草药如关木通引起急性肾功能衰竭，造成不少患者接受肾移植等。药源性疾病现已成为主要致死疾病之一，在美国，它位于心脏病、癌症、肺病之后居第4～6位。据报道，美国医院患者发生药源性损害而死亡的每年约为10万例。这一切说明，药源性疾病已对人类健康构成威胁，成为一个全球性问题，引起人们广泛关注。因此，为保障患者安全用药，临床医务工作者应全面掌握药源性疾病的临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗及预防，以利于处理临床发生的药物性损害。
一、药源性疾病的概念
　　
　　药源性疾病(drug-induced diseases，DID)又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状的异常状态。据大量临床观察和研究资料证实，药物可引起100多种药源性疾病和（或）综合征，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。
二、药源性疾病的分类
　　 药源性疾病有几种分类方法，但迄今为止尚无统一的分类方法与分类标准。本文将一些常用的分类方法简述如下。

　　（一）按病因分类
　　　1. 剂量相关的药源性疾病
　 　这类疾病为药理作用增强所致，常和剂量有关，一般容易预测，发生率高(70％～80％)，病死率低。例如，抗凝血药引起的出血，氨基糖苷类抗生素引发的耳聋。
　　　2. 剂量不相关的药源性疾病
　　这类疾病与药物剂量和正常药理作用不相关，难预测，发生率低(20％～30％)，病死率高。例如，致敏患者应用青霉素等药物会出现药物变态反应，临床表现为皮疹、血管性水肿、过敏性休克等；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等可引起溶血性贫血。

　　(二) 其他分类
　　　1. 按受损器官系统分类，如消化系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病，血液系统药源性疾病等。
　　　2. 按发病的快慢和病程分类，可分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。
　　　3. 按病理改变分类，可分为功能性药源性疾病和器质性药源性疾病

三、诱发药源性疾病的因素

　　诱发药源性疾病的因素有2类，即患者因素、药物因素。

　　（一）患者因素
　　　1. 年龄
　　　年龄是诱发药源性疾病的重要因素之一。 小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑屏障发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。例如，新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征(grey syndrome)，表现为呕吐、厌食、腹胀、面色苍白、发绀、血管性虚脱，以及循环、呼吸衰竭等，这是由于新生儿肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低使氯霉素在体内蓄积所致。新生儿使用苯巴比妥类药物时易发生中毒，这是因为药物与蛋白结合率低，使游离型药物的血浓度过高所致。苯巴比妥在成人中的游离型药物血浓度为40％，而新生儿可高达60～45％，在伴有高胆红素血症的新生儿中，血浆蛋白与药物的结合能力更差。当游离型药物血浓度达70％以上时，即可出现中毒的表现。此外，新生儿体表面积相对较大，黏膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。例如，新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋。 老年人的ADR发生率较青年人高，且随年龄增加而增加：51～60岁ADR发生率为14.4％，6l-70岁为15.7％，71～80岁为18.3％，81岁以上为24％。老年人ADR发生率较高和多种因素有关。老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄，以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高。例如，老年人与青年人地高辛的肾脏清除率分别为53ml/min与87ml/min，半衰期分别为73h与53h，所以老年人地高辛中毒的发生率和病死率都较高，中毒的常见症状是低血钾和心律失常。老年人应用普萘洛尔(propranolol)时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，诱发该药的不良反应，出现头痛、眩晕、心动过缓、低血糖等反应。老年人应用庆大霉素时，由于肾功能减退，使该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害。另外，老年人由于衰老和营养欠佳，也是疾病发生的高发年龄，成为用药治疗的主要群体。这些因素均促使ADR的发生率增高。
　　　2. 性别
　　　一般而言，ADR的发生率女性高于男性。例如，保泰松引起的粒细胞减少及氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。患慢性哮喘的患者服用阿司匹林后发生过敏反应的人群中，男性占39％，女性占61％。 由于男女生理功能的不同，妇女在月经期和妊娠期对泻药及其他刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产的危害。据报道，妊娠妇女服用阿司匹林后，分娩时容易引起出血量增多的现象。
　　　3. 遗传
　　　遗传是个体差异的重要决定因素，遗传基因差别造成人类对药物反应的差异。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害：而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60％～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。伪胆碱酯酶有遗传性缺陷的患者在使用去极化型神经肌肉阻断剂琥珀胆碱时，不能及时分解琥珀胆碱，从而产生长时间的肌肉松弛，可出现用药后呼吸暂停，甚至长达数小时。
　　　4. 感应性
　　　有些患者对药物特别敏感，同等剂量的药物可引起比一般患者更强烈的反应，称之为高敏性。例如，一般患者服用奎宁>0.6g会出现头痛、耳鸣、恶心、视力和听力减退等反应，但敏感者服用奎宁<0.3g即出现上述症状。此外，有少数过敏体质者或致敏患者对某些药物产生一种特殊类型的过敏反应，该反应由免疫反应异常所致，称之为药物变态反应( drug allergy )。引起变态反应的常见药物有抗菌药物、解热镇痛抗炎药、疫苗等。
　　　 5. 疾病
　　　疾病既能改变药物的药效学又能改变药代动力学，从而诱发ADR。慢性肝、肾疾病的患者由于药物在体内的代谢及清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，血药浓度增高，容易引起不良反应。例如，多粘菌素的神经系统毒性反应在肾功能正常者中的发生率为7％，而在肾功能不良者中可达80％。又如，地西泮(安定)在一般人中半衰期约为46.6h，在肝硬化者可达105.6h,肝硬化患者使用该药后，很容易诱发肝性脑病。结肠溃疡的患者服用磺胺脒后易引起中毒，这是因为溃疡面使该药物在结肠的吸收增加所致。对呼吸中枢功能障碍的患者应用巴比妥类药物时可致呼吸衰竭。

　　（二）药物因素
　　　1. 药物本身的作用
　　　药物本身的不良反应可引起患者产生不期望的或有害的反应，造成损害。例如：链霉素的毒性作用(如耳毒性)可引起第8对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。药物的其他作用如过度作用、继发作用、致畸作用等均可引起药物性损害。
　　　2. 药物的相互作用
　　　药物的相互作用包括药物与药物、药物与食物、药物与疾病的相互作用。 患者在接受治疗时，通常不是用一种药物，而是用多种药物。多种药物合用常会发生药物与药物的相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。药物不良相互作用(adverse drug interactions)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败：也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。随着合并用药的品种增加，不良反应的发生率也增加。据国外报道，当合并用药物品种为2～5、6～10、11～15、16～20种时，不良反应的发生率分别为4％、12％、28％和54％。例如，阿司匹林和红霉素均有一定的耳毒性，单独应用时毒性不显著，但合用时则毒性增强，导致听力减弱：又如，异烟肼引发肝炎的发生率为0.1％，但与利福平合用时，肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶有诱导作用，促使异烟肼的代谢产物乙酰肼增加，而乙酰肼具有肝毒性。 药物与食物相互作用而造成的机体损害已日益受到关注。例如，苯乙肼(phenelzine)等单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)与富含酪胺(tyramine)的食物如鳄梨、乳酪等同服时，由于MAOIs影响酪胺的代谢而造成蓄积，引起血压升高，甚至出现高血压危象。又如，特非那定(terfenadine)和葡萄柚汁(grapefruit juice)同时服用，由于葡萄柚计为肝药酶抑制剂，可使特非那定血浓度升高，引起严重的心律失常，甚至造成死亡。 在药物使用过程中，为保障患者安全，应注意药物与疾病的相互作用。例如，β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔等对支气管平滑肌的β受体有阻断作用，能诱发或加重阻塞性肺病、哮喘等疾病。又如，钙通道阻滞剂维拉帕米(verapamil)等对心脏的负性肌力、负性频率作用能使充血性心力衰竭加重。
　　　3. 药物制剂
　　制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。众所周知，1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇(diethylene glycol)代替乙醇作溶剂而造成107人死亡，在20世纪60年代，有人服用四环素胶囊后产生范康尼样综合征(Faconi-like syndrome)，出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系因四环素高温贮存后的降解产物4一差向脱水四环素所致，此外，乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘、荨麻疹等变态反应；苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；防腐剂如对羟基苯甲酸酯，色素如柠檬黄均可引起荨麻疹等不良反应。
　　　4. 药物的使用
　　　除上述诸多因素外，药源性疾病尚与药物使用不当有关。用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。例如，庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其浓度-效应曲线有关，故中国药典规定该药用于肌注或静滴，不得静脉推注，如果直接静脉推注则易引起呼吸抑制。又如，顺铂具有肾毒性，应用时患者需进行水化利尿，否则可引起急性肾功能衰竭。

四、药源性疾病的诊断
　　（一） 药源性疾病的诊断是一项复杂而困难的工作。它是研究药源性疾病的关键，也是临床用药决策和对药源性疾病进行处理的基础。
　　药源性疾病是误诊率较高的疾病之一。有人在对临床各种疾病的误诊原因分析时发现，药源性疾病的误诊病例占4.05％。我们对CBM医学文献数据库检索的文献分析，在误诊的病例报告文献中，药源性疾病的误诊文献占2.1％～6.4％。另据对药源性疾病误诊率的调查，几乎所有病例在发病初期，医生均未认识到药源性疾病的可能，其中因未问清用药史及病史造成误诊者占62.2％。多数误诊病例的误诊时间达1～3个月，最长者达8年之久。
　　造成误诊的主要原因是因为药源性疾病的诊断困难。这首先是由于药源性疾病的继发性，也就是说是在一种或多种原发病治疗的基础上发生的。无论是患者叙述病史，还是医生询问病情，常常容易将药物引起的损害误认为是原有疾病的加重或并发症，因而造成病史的准确性和全面性欠缺，漏掉或忽略药源性疾病最重要的诊断依据—用药史。其次是由于药源性疾病的非特异性。药物几乎可以损害全身各器官系统，其临床表现大多数无特异性，病理损害与其他致病因子引起的病理改变类型基本相同。第三是临床用药的多样性。总之既要继续治疗原有疾病又要从多种药物中分辨出引起药源性疾病的药物是比较困难的。

　　（二）药源性疾病的诊断方法
　　　1. 追溯用药史
　　　 在药源性疾病的误诊病例中，有一半以上患者的误诊原因是遗漏或忽略了患者的用药史。因此，医生在诊断疾病时，应经常想到药物作为一种致病因子的可能性，认真仔细地询问患者治疗疾病的过程，了解其用药史是药源性疾病诊断的关键。
　 　　2. 确定用药时间和（或）剂量与临床症状发生的关系
　　　从开始用药到发生反应或造成疾病都有一定的时间，这一段时间叫做药源性疾病的潜伏期。不同的药源性疾病的潜伏期长短不一，例如青霉素过敏性休克可在用药后的几秒钟至几分钟内发生，而药物性肝损害多发生在用药后的1个月左右。根据不同的药源性疾病的潜伏期，确定用药时间与临床症状发生的关系密切与否是药源性疾病诊断的重要依据之一。有些剂量相关的药源性疾病在剂量增加后，发生反应或反应加重，减小剂量后反应减轻或消失。如果能确定这种药物剂量与临床反应轻重的关系，也同样为诊断药源性疾病提供了有力的依据。
　　　3. 询问既往用药史、药物过敏史和家族史
　　　 有时一种药源性疾病在第1次发生时很难确定，在第2次用药后，再次发生相同的症状时，才使医生考虑到药源性疾病的可能。另外，有些特异体质的患者常对多种药物发生不良反应，甚至其家族中有多人发生相同的药源性疾病。如果医生在怀疑到某种药源性疾病时，注意询问患者既往使用同种或同类药物是否发生同样的临床症状，以及药物过敏史和家族史，则对确立药源性疾病的诊断有很大的帮助。
　　　4. 排除药物以外的因素
　　　 由于药源性疾病是在一种或多种原发病治疗的基础上发生的，因此在诊断药源性疾病时，要注意通过一定的诊疗方法除外原发疾病和其所致的并发症、继发症，以及患者的营养状况和环境因素造成的影响，才能确立药源性疾病的诊断。
　　　5. 确定致病药物
　　　在药源性疾病诊断过程中，对联合应用的多种药物不能同时停用，以免延误原发病的治疗。因此，医生还要根据药物应用的先后顺序、既往用药状况和相关的不良反应报道，确定哪种药物或哪几种药物的相互作用引起的可能性最大，然后决定停用或改用其他药物。并继续观察患者停药后病情的变化。若停药后症状缓解，也可作为药源性疾病相关依据之一。
　　　6. 进行必要的实验室检查和相关的试验
　　　在药源性疾病的诊断过程中，医生应注意对患者进行以下两个方面的实验室检查和相关试验：①有助于药源性疾病确诊的检查，如嗜酸性细胞计数、皮试、致敏药物的免疫学检查、血药浓度的监测、药物不良反应的激发试验等。这些检查为药源性疾病的诊断提供了可靠的依据。②受损器官系统及其损害程度的检查，如体格检查、血液学和生化学检查、器官系统的功能性检查、心电图、超声波、X线等理化检查。这些检查为确定药源性疾病的受损器官、严重程度提供了依据，同时也可指导进一步的治疗。
　　　7. 进行流行病学调研
　　　 有些药源性疾病(尤以新药所致)在单个病例发生时，很难得出正确的诊断，而是要依据许多病例报告，或经流行病学的调查后方能确定。例如，1例霍乱患者使用庆大霉素治疗后发生了急性肾衰竭。霍乱疾病的本身由于大量失水，肾脏灌流量减少，即容易发生肾功能衰竭，因而无法确认与庆大霉素的治疗有关。但经流行病学调研后发现，使用庆大霉素治疗的患者肾衰竭的发生率比未使用庆大霉素治疗者高5倍以上。结果表明，在肾脏灌流量减少的霍乱患者中使用庆大霉素治疗可诱发霍乱患者的肾衰竭。

　　对药源性疾病的诊断，很大程度上取决于医生细心和认真的工作态度、丰富的临床经验和药理学知识，以及对药源性疾病的认识。在医生诊断任何疾病时，不仅要寻找与某种疾病相符合的线索，还要寻找与某种疾病不相符合的线索，在顺其线索追源的同时，要把药源性疾病的诊断贯穿于所有疾病诊断的始终，认真询问用药史。这样才能提高药源性疾病的诊断率，减少漏诊率。

五、药源性疾病的治疗
　　（一） 及时停药，去除病因
　　及时停药，去除病因是药源性疾病最根本的治疗措施，可达到釜底抽薪的治疗目的。绝大多数轻型患者在停用相关药物后疾病可以自愈或停止进展。如不停药疾病可能恶化，甚至造成死亡。如果不能确定几种药物中哪一种是致病因子时，可按其药物反应的规律，结合具体情况，逐个停用或改用其他药物治疗。在某些特殊的情况下，尽管致病药物已经确定，但由于治疗疾病的需要而不能停用时，医生一定要权衡利弊，根据患者疾病的情况作出正确的选择。

　　（二） 加强排泄，延缓吸收
　　 对于一些与剂量相关的药源性疾病的治疗，临床医生可采用静脉输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、毒物吸附剂，以及血液透析等方法加速药物的排泄，延缓和减少药物的吸收。例如，磺胺药、甘露醇引起的肾损害可通过输液、利尿，疏通肾小管，促进药物在肾小管中的排泄。

　　（三）拮抗剂的应用
　　利用药物的相互拮抗作用来降低药理活性，减轻药物不良反应。例如，鱼精蛋白能与肝素结合，使后者失去抗凝活性，可用于肝素过量引起的出血。贝美格有中枢兴奋作用，可用于巴比妥类及其他催眠药引起的深昏迷。谷胱甘肽能激活多种酶，促进药物在体内的代谢，可用于治疗药物性肝炎等。

　　（四） 过敏反应的治疗
　　　1. 过敏性休克的治疗
　　过敏性休克的治疗必须争分夺秒，就地抢救，切忌延误时机。发现患者休克后立即使患者平卧，抬高下肢，吸氧，开放静脉通道，并注意保暖。肾上腺素是治疗过敏性休克的首选药物，具有兴奋心脏、升高血压、松弛支气管平滑肌等作用，故可缓解过敏性休克引起的心跳微弱、血压下降、呼吸困难等症状。一般皮下或肌注0.5～1.0mg。病情严重者可静脉滴注肾上腺皮质激素，肌注非那根治疗。发生心跳呼吸骤停者，立即按心肺复苏抢救治疗。
　　　2. 抗过敏治疗
　　可使用抗组胺类药物，如异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明等。维生素C及葡萄糖酸钙也有一定的抗过敏作用。肾上腺皮质激素既有抗过敏、抗休克作用，也有抗炎作用，可用于严重的过敏性药源性疾病和药物引起的自身免疫性疾病的治疗。

　　（五）对受损器官的治疗
　　 对药物引起的各种器官系统损害的治疗方法与其他病因引起的相应器官损害的治疗方法相同。如药源性高血压在停药后血压仍高者，也与原发性高血压症一样根据患者血压升高的状况选用降压药物治疗；药物性肝损害的保肝治疗与病毒性肝炎的治疗相同，药物性肾衰竭的透析指征与其他病因引起肾衰竭的透析指征相同等。

　　（六）对症处理
　　对过敏性皮肤损害可对症局部用药，缓解瘙痒的症状；对恶心、呕吐等消化道反应可给予止吐剂治疗；对药物引起的发热可用解热镇痛剂治疗等。但要注意的是，有不少患者可能对多种药物敏感，因此，在进一步治疗和选择药物时，应尽量简化治疗措施，避免因同类药物的重复使用，加重已经发生的药源性疾病。

六、药源性疾病的预防

　　（一）重视药源性疾病的危害性　
　　近百年来已发生多起严重的药害事件，造成众多患者致残，致死。但药源性疾病的危害性至今尚未被大多数医务工作者充分认识。因此，有必要大力普及药源性疾病的知识，使广大医务工作者重视和掌握药源性疾病及其诊断和防治，以减少和防止药源性疾病的发生，保障患者的安全用药。



　　（二） 提高临床安全用药水平　
　　药源性疾病有些是可以避免的，有些是难以避免的。但提高临床安全用药水平，并在用药时注意以下几点，无疑有助于减少和预防药源性疾病的发生。
　　　1. 首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史，这对有过敏倾向和特异体质的患者十分重要。
　　　2. 老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。
　　　3. 孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠初期的3个月内应尽量避免使用药物，若用药不当有可能使胎儿致畸形。
　　　4. 由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。
　　　5. 肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。
　　　6. 用药要有明确的指征，对症用药，切忌随意用药。
　　　7. 选用药物时要权衡利弊，尽量做到个体化给药，并要注意用法与用量。
　　　8. 用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良的相互作用。
　　　9. 应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。
　　　10. 应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。
　　　11. 用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。
　　　12 .应注意药物的迟发反应（delayed effect），这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。

　　（三） 加强药物安全信息的收集和交流　
　　药物安全信息对保障临床安全用药 具有十分重要的现实意义。医疗机构加强药物安全信息工作，收集药物安全信息，提高信息的质量和数量，加速信息的交流，将有效地指导临床安全、合理用药，预防药源性疾病的发生，造福于民。

近年来，药源性肝损害(drug-induced liver disease)的报道逐渐增多，已成为临床较常见的、易产生严重后果的药源性疾病。本文就药源性肝损害近年来流行病学的变迁、发病机制的进展、临床表现、诊断、鉴别诊断及其防治分别论述，供临床参考。
　　一、药源性肝损害的流行病学
　　
　　（一） 发生状况及变迁
　　 药源性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。占整个药物不良反应的10%-15%。而且仍呈不断上升的趋势。在美国，药源性肝损害约占住院肝病患者的2%～5%。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，因此其构成比低于国外(约0.46%～1.08%)，但也并不少见。　　
　　（二） 病因学的变迁
　　60年代至70年代初，抗感染药物引起肝损害最为常见，约占所有药源性肝损害的1/4～1/3（表1）。　　

表1 各类药物引起肝损害的构成比（％）

药物分类
构成比
药物分类
构成比

抗生素
34.5
激素类药
7.83

抗肿瘤药
14.9
消化系统药
2.87

抗结核药
12.4
影响代谢药
2.12

心血管药
9.85
其他
6.34

镇静及抗精神病药
9.19




　　近年来，引起药源性肝损害的药物组成有所改变（表2），抗结核药引起的肝损害上升至首位，其次是中草药引起的肝损害。　　

表2 近年来各类药物引起肝损害的构成比（％）

药物分类
例　数
构成比

抗结核药
141
33.7

中草药
99
23.7

解热镇痛药
45
10.8

抗肿瘤药
39
9.3

抗真菌药
28
6.7

抗生素
23
5.5

心血管药
12
2.9

消化系统药
9
2.2

激素类药
7
1.7

抗病毒药
5
1.2

其　他
10
2.5

总　计
418
100


　　二、 药源性肝损害的发生机制

　　（一） 药源性肝损害的基本原理
　　肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。肝脏含有最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；从许多途径摄入的药物，均需经过肝脏的首过效应。肝脏一方面具有解毒功能(detoxification)，能将有毒物质代谢为无毒物质；另一方面也会使若干无毒的母体药物经代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物(简称：反应性代谢物)，为增毒作用(toxication)。药物所致的肝病，可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。

　　（二） 影响药源性肝损害的相关因素
　　　1. 药物本身的因素
　　有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、四环素、甲氨蝶呤等。
　　某些药物可诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半寿期延长，反应性代谢物不能及时清除，长期服用可引起肝损害。
　　　2. 个体因素 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。如环氧化水解酶活性缺陷增加对苯妥英、氟烷的易感性。
　　　药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药源性肝损害。

　　（三） 原发病的影响
　　原有慢性肝病、肾功能不全、免疫紊乱和营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。
　　（四） 性别和年龄的影响
　　妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。
　　老年人易发生药源性肝损害，其原因可能有：①肝肾功能减退，对某些药物的代谢能力降低；②疾病增多，常采用多种药物合用，药物彼此干扰；③肾小球滤过作用常减退，药物的血液浓度增高。④其他目前尚不明了的影响因素。如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。
　　新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，某些婴儿在使用维生素K3、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。

　　（五） 疗程、剂量、给药方式及联合用药的影响
　　一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。如甲氨蝶呤累积总剂量>1.5g，发生肝硬化危险性大。一些药物在联合应用时，其肝毒性增大。如口服避孕药与三乙酰夹竹桃霉素合用可增加胆汁淤积的发生等。给药方式也可能对药源性肝损害的发生产生一定的影响。如四环素静脉途径给药易出现肝毒性，口服则很少出现。

　　（六） 饮食习惯和营养状况的影响
　　饮酒可造成酒精性肝损害，使体内GSH的消耗过多或合成不足，不能有效地清除体内的反应性代谢物，还可引起肝脏酶系统功能降低，因而对ACU、磺胺等药物肝毒性的易感性增加。
　　营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。肥胖者对氟烷、甲氨蝶呤等的易感性增加。

　　三、药源性肝损害的病理改变（见表3）

表3 药源性肝损害的病理变化类型

　1、肝炎型
　4、脂肪变性型

　　　1.1急性肝炎型
　　　4.1微泡型（小泡型）脂肪肝

　　　1.2慢性肝炎型
　　　4.2巨泡型（大泡型）脂肪肝

　2、肝内淤胆型
　5、其他

　　　2.1毛胆管型
　　　5.1硬化性胆管炎型

　　　2.2肝毛胆管型
　　　5.2肝血管病变型

　　　2.3胆管型
　5.3肿瘤型

　3、混合型



　　四、药源性肝损害的临床特点

　　(一) 临床表现及实验室检查
　　　1. 潜伏期 　药源性肝损害多有一定的潜伏期，用药2周内发病者占5%～70％；8周内发病者达80%～90％；3个月以上发病者很少。
　　　2. 临床特点 　发热为早期症状，约57％～75％的患者用药后7～23d(平均14d)出现不规则的发热，随后出现消化道症状(约60％)，皮肤瘙痒(约35～65％)，黄疸(约25～60％)，皮疹(约30％～45％)。
　　　3. 实验室检查 　肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。末梢血象常有白细胞总数和嗜酸性粒细胞总数增加。
　　　不同的药物引起肝损害的临床表现也有差异。有些药物引起的肝损害以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎，如异烟肼、氟烷。大剂量应用四环素可干扰肝内蛋白质合成，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。睾酮、氯丙嗪可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。酒精性肝损害的实验室检查以GGT升高为主要特点。联苯双酯引起的肝损害其主要特点是AST明显增高等。
　　（二） 药源性肝损害的临床类型
　　药源性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型。国际医学科学组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”；如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性(见表4)。
　　按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。

表4 药源性肝损害按其临床特征分型

　1．急性药源性肝损害 　　　慢性肝内淤胆型
　　　急性肝炎型 　　　慢性脂肪肝型
　　　急性脂肪肝型 　　　肝血管病变型
　　　急性肝内淤胆型 　　　肝硬化
　　　混合型 　3．其他
　2．慢性药源性肝损害 　　　无症状性肝肿大
　　　慢性肝炎型 　　　肿瘤型

　　五、药源性肝损害的诊断与鉴别诊断

　　药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处，与其他原因所致的肝病不易区别，给诊断带来一定困难。
　　药源性肝损害早期诊断的关键在于要对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药源性肝损害，问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物，及时停药，并观察停药后肝损害有无好转。服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药，要注意监测肝功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床类型，及时发现重症病例，及早停药并治疗。
　　（一） 药源性肝损害的诊断依据
　　① 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。
　　② 有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现，发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。
　　③ 停药后肝损害可有显著改善。
　　④ 能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常。
　　⑤ 外周血嗜酸性粒细胞增多(>6％)、假性单核细胞增多症存在。
　　⑥ 免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞或白细胞移动抑制因子试验和（或）淋巴细胞转化试验阳性，与药源性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体。
　　⑦ 药物敏感试验（+)，或药物激发试验（+)。
　　⑧ 肝活组织检查：药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等。
　　（二） 药物与肝损害因果关系和药源性肝损害严重程度的判断
　　CIOMS于1989年议定了药物所致肝损害的评价标准，但过于复杂，不易执行。根据肝损害发生的时间与用药的关系，是否可除外其他原因引起的肝损害，再次用药是否可再次出现肝损害，综合CIOMS的意见，进行打分，可能较简单易行(表5)。33分为肯定，27～30分为很可能，24分为可能，18～21分为可疑，15分为不可能。

表5 药源性肝损害的因果关系评价

评价药源性肝损害因果关系的项目 9
6
3

1.肝损害发生的时间与用药的关系 给药的5～90天发生（9+1分） 给药的<5或>90天或停药20天内发生（6+1分） 给药前发生（3+1分）
2.是否可除外其他原因引起的肝损害 可除外其他原因（9+2分） 无除外其他原因引起肝损害的资料（6+2分） 不可除外其他原因引起的肝损害（3+2分）
3.再次用药是否可再次出现肝损害 可再次出现肝损害（9+3分） 未再次给药（6+3分） 再次用药品出现肝损害（3+3分）

　　遵循我国临床对病毒性肝炎分型的习惯，综合CIOMS的意见，我们将药源性肝损害严重程度归纳如表6所示。

表6 肝损害严重程度的评价

肝功能异常程度
肝损害程度

ALT、AST或ALP升高，<正常上限2倍
肝功能异常

ALT、AST或ALP>正常上限2-10倍或/和T-Bil上升，<85.5μmol·L-1
轻度肝损害

ALT、AST或ALP>正常上限10倍或/和T-Bil；85.5μmol·L-1~171μmol·L-1
中度肝损害

肝功能符合重型肝炎的诊断指标
重度肝损害


　　（三） 药源性肝损害的鉴别诊断
　　药源性肝损害主要应注意与病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎鉴别。另外，在一些可伴有肝损害的全身性疾病，在服药时出现肝损害，应注意区别是原有疾病伴发肝损害，还是药源性肝损害。
　　　1. 与病毒性肝炎的鉴别要点
　　　　① 急性药源性肝损害须与甲型和戊型肝炎鉴别。后二者多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在发病初期可有发热，一般3-5d体温恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。
　　　　② 慢性药源性肝损害须与乙型和丙型肝炎鉴别。乙型肝炎和丙型肝炎多为隐袭起病，并有肝病的家族史或输血史等。
　　　　③ 无用药史及药物过敏史。
　　　　④ 肝炎病毒学检查为阳性。
　　　2. 与酒精性肝炎的鉴别要点
　　 ①有长期大量饮酒史；②多有酒精性周围神经病性损害；③血清7-GT明显升高，AST／ALT升高；④戒酒后，酒精戒断反应明显，戒酒后肝病好转。
　　　3. 与自身免疫性肝病的鉴别要点
　　 ①多见于女性；②常伴有肝外系统表现；③血沉加快，血清球蛋白明显升高；④自身抗体检查为阳性，有30％的患者可检出狼疮细胞。
　　　4. 鉴别是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害
　　 ①治疗前无肝损害或肝损害不明显，在治疗后若原发疾病好转，而出现肝损害，应多考虑为药源性肝损害；若有原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。②发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。在原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；若停药后，肝损害不好转，应注意可能是原发病伴发肝损害。

　　六、药源性肝损害的治疗与预防

　　药源性肝损害，迄今尚缺乏特异的治疗方法，其处理对策以预防为主，定期监测，早期诊断，早期治疗。
　　（一） 药源性肝损害的治疗
　　　1. 停药
　　 立即停用与肝损害有关或可疑的药物，并注意观察患者在几天内病情是否得以改善。
　　　2. 加强支持疗法
　　 患者应卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖。
　　　3. 加速药物的排泄
　　 急性中毒的患者，可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除。
　　　4. 一般保肝药物治疗
　　 多数采用一般保肝药物、维生素类药物、降酶药及对症治疗等，肝功能可迅速好转。
　　　5. 促进黄疸消退
　　 黄疸深者可静脉滴注甘草酸类药物，如甘利欣、强力宁等，还可选用门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。
　　熊去氧胆酸ursodeoxycholic acid，UDCA)是治疗药物所致肝内胆汁淤积的首选药。
　　　6. 促进肝细胞再生
　　 ①促肝细胞生长素能刺激肝细胞DNA合成及促进其再生。②易善力(Essentiale)：含有人体内不能合成的"必需磷脂"多烯磷脂酰胆碱（PPC)，对肝细胞再生和重建具有非常重要作用，能明显减轻中毒性肝损害的组织学变化及改善其肝功能。③新鲜冻干血浆：重症病例可酌情适量输注新鲜冻干血浆，有助于纠正凝血机制障碍。
　　　7. 前列腺素E(PGE)保护肝细胞的作用
　　 肝实质细胞并不生成PGE，但它有PGE的受体，是PGE的靶细胞。
　　　8. 肾上腺皮质激素治疗
　　 它对少数特殊类型的药源性肝损害，如肉芽肿性肝炎、肝紫癜病，具有一定的疗效。
　　　9. 特殊解毒剂治疗
　　 促进体内GSH的合成或提供外源性的GSH，可阻断或减轻药物致肝损害作用。目前有两种特殊解毒剂已用于临床。
　　　　　(1) 外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易净，acetylsysteine）：补充外源性的N-乙酰半胱氨酸，可促进GSH的合成，但应掌握补充时机，愈早愈好。
　　　　　(2) 外源性GSH：常用制剂为谷光甘肽（古拉定）。
　　　　　(3) 维生素C（Vit C）和维生素E(Vit E)是两种天然的抗氧化剂，在GSH的参与下，具有抗氧化作用。
　　　10. 肝移植
　　 凡AHF患者，年龄在40岁以上，血清胆红素>300mg·d-1(17.5mg·d-1)，凝血酶原时间超过50sec，临床诊断为药物性AHF，估计上述常规治疗难以奏效时，宜积极准备肝移植手术，并尽可能在严重并发症(如脑水肿、功能性肾衰竭)出现前施行。
　　　11. 原发病的治疗
　　 在治疗药源性肝损害的同时，不要忽略某些原发病的治疗。

　　（二） 药源性肝损害的预防
　　药源性肝损害的预防重点是：注意安全用药，保护易感人群，避免危险因素，严密监测肝功能，一旦发现及时处理。
　　　1. 注意安全用药
　　 尽量避免应用已知有肝毒性的药物，避免大剂量、长疗程使用一种药物治疗。
　　　2. 保护易感人群
　　 凡属过敏体质者、妊娠妇女、老年人及儿童使用药品应权衡利弊。注意原有疾病可能诱发的药源性肝损害，对肝肾功能不良的患者应减量应用。
　　　3. 避免危险因素
　　 应避免加重药物肝毒性的一些诱因。
　　　4. 严密监测肝功能
　　 对药源性肝损害保持高度警惕性，及早发现肝功能的变化，根据各种药物肝毒性的特征，制定相应的肝功监测周期
　　　5. 及时发现处理
　　 用药过程中严密监测，发现疑似病例后应及时停用可疑药物。

北京友谊医院 　 陈海平



肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。随着多种药物的广泛应用或滥用，药源性肾脏损害已屡见不鲜。由于许多药物在常规剂量时即可发生有害且非预期的反应、所致的肾损害多缺乏特征性以及肾脏具有巨大的储备能力，因而药物性肾损害不易及早发现。所以，提高对药物肾毒性的认识，正确合理地用药，尽量避免毒副作用才能减少药源性肾损害的发生率。
　　一、药物的肾脏转运
　　大多数药物吸收后，主要通过近端肾小管上皮细胞的摄粒作用(endocytos)完成肾脏的药物摄取。经肾小球滤过、近端小管分泌、远端小管重吸收和小管上皮细胞降解等代谢过程排出体外。在这一过程中，肾脏对这些药物的摄取、转运、蓄积和排出构成了其肾毒副作用的基础。
　　二、肾脏对药物毒性的易感性
　　肾脏是药物排泄的重要器官，特别容易受到药物毒性作用的损害。
　　1.肾脏血流丰富：每分钟通过肾脏的血流量占心搏血量的25％，是血流灌注量最多的脏器。
　　2. 肾髓质逆流倍增机制：使肾髓质和乳头部药物浓度明显增高，容易导致肾乳头坏死。
　　3. 肾小管在药物代谢中的作用：分泌和重吸收功能--细胞内药物浓度较高，小管细胞变性坏死发生率增高；pH值变化--可影响某些药物的溶解度，造成其在肾组织内沉积，损害肾小管；浓缩尿液--肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤。
　　4. 肾小球的结构：肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。
　　5. 肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤。
　　三、药物肾毒性作用机制
　　(一) 细胞毒作用
　　可能通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。其中，溶酶体内的药物超负荷蓄积时，能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。

　　(二) 免疫性损伤
　　药物及其降解产物作为外源性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程。药物的免疫性损伤强度与剂量无关。

　　(三) 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害
　　药物引起的过敏性休克、脱水或弥散性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。

　　(四) 细胞因子的作用
　　当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。
　　四、药源性肾损害的病理类型及其相关药物
　　各种药物(尤其是抗生素)所致的肾损害毒理作用不同，病变部位不同，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。

　　(一) 急性肾小管坏死
　　由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接肾毒性。有些药物损伤肾小管时往往呈现特定的形态学特征。如庆大霉素的肾毒性作用可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂治疗期间金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有铅和铅-蛋白结合物组成的包涵物。

　　(二) 急性间质性肾炎
　　常由于青霉素类和头孢菌素类抗生素的过敏反应所致。基本病理改变包括炎症细胞浸润、间质水肿和间质不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾间质中炎症细胞浸润是主要病变。浸润细胞以淋巴细胞和单核细胞为主，淋巴细胞因致敏药物不同而有所区别。如青霉素、甲氰咪呱引致者淋巴细胞以CD8+细胞为主；NSAIDs等药则以CD4+细胞为主。

　　(三) 肾小球病变
　　NSAIDs抗炎药、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小球病变为主。不同的药物引起的病理类型不同。利福平可引起肾小球囊壁上皮细胞增生，形成新月体结构(新月体性肾炎)；消炎痛、青霉胺和金制剂引起肾小球细膜组织局灶节段增生(系膜增生性肾炎)、肾小球基底膜增厚钉突形成(膜性肾病)或新月体性肾炎。

　　(四) 慢性间质性肾炎
　　慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs抗炎药的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。
　　五 药源性肾损害的临床表现及治疗
　　(一) 急性肾功能衰竭综合征
　　由药物引起的急性肾小管坏死、急性间质性肾炎或过敏性休克均可导致急性肾功能衰竭。临床上表现为少尿、无尿。部分病例为非少尿型。实验室检查显示血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿渗透压降低。可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。多数病例需以透析治疗(血液透析或腹膜透析)渡过少尿期。停用肾毒性药物后肾功能可逐渐恢复(多于2～4周内)，肌酐、尿素氮逐渐降至正常。服用冬虫夏草对药物性肾损害有一定治疗作用。

　　(二) 急性间质性肾炎综合征
　　药物过敏是急性间质性肾炎的主要病因，而后者又是药源性肾损害最常见的临床表现类型。不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一，临床表现多样，发病时间也不同。
　　　　1 临床表现
　　　　　(1) 全身过敏反应：典型的高敏三联征：发热、皮疹和血嗜酸细胞增高。
　　　　　(2) 肾功能损害：约半数患者出现氮质血症，还可有肾性糖尿、氨基酸尿和小分子蛋白尿等近端小管损伤的表现；也可有低渗尿、失钠及肾小管酸中毒等远端小管病变的特征。
　　　　　(3) 尿检异常：血尿、尿中出现嗜酸性白细胞；可有蛋白尿。
　　　　　(4) 肾小球损伤：可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。

　　　　2 诊断
　　　　　(1) 肾活检是确诊的主要手段。
　　　　　(2) 血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。
　　　　　(3) 药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。

　　　　3 治疗
　　　　诊断确立后应及时停用可疑的过敏药物，早期应用脱敏药或加用糖皮质激素，必要时用环磷酸胺。应用透析疗法可帮助患者渡过急性肾衰的少尿、无尿阶段。大部分病例可治愈，预后良好。
　　(三) 肾小球肾炎和肾病综合征
　　生物制品(如马血清和疫苗)可引起免疫复合物性肾炎；青霉胺和金制剂可导致膜性肾病。临床上可表现为血尿、蛋白尿、水肿、高血压或肾功能减退等肾小球肾炎综合征，也可表现为典型的肾病综合征。发生肾病综合征时可用糖皮质激素治疗。

　　(四) 梗阻性肾病
　　磺胺结晶及过量维生素D、某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石，或应用二甲麦角新碱引起的腹膜后进行性纤维化均可造成梗阻性肾病。病变持续存在可出现慢性肾功能不全。

　　(五) 氮质血症
　　应用二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙mi后可造成肾小动脉痉挛，致慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。
　　六 药源性肾损害的危险因素
　　(一) 老年患者
　　与老年肾的结构变化和功能减退有关。
　　(二) 过敏体质
　　 容易发生过敏反应性肾损害。　　
　　(三) 脱水状态
　　可使血药浓度及肾内药物浓度增高，不利于药物的排泄。　　
　　(四) 肾毒性药物并用
　　可增加肾损害的发生率。在制定治疗方案时应注意避免。　
　　(五) 药物剂量过大或疗程过长
　　是药源性肾损害的常见原因。　
　　(六) 原有慢性肾脏疾病者
　　使用具有肾毒性的药物，可明显增加肾毒副反应的发生率。
　　七 肾功能损害时药物应用原则

　　肾功能损害时应用药物的常规剂量，可因肾脏对这些药物的代谢和排泄障碍使其在血液和组织中蓄积达到中毒水平，促使肾功能进一步减损。这种药物的中毒表现可被患者原有疾病的症状所掩盖，不易引起医生的重视。因此，肾功能不全者必须根据以下原则综合考虑。
　　1 用药需有明确适应证。
　　2 根据内生肌酐清除率正确判断肾功能状态。
　　3 同样有效的几种抗生素中，应选用肾毒性较低者，避免使用长效药物。
　　4 根据药物的清除速率调整用量，同时尽可能维持有效血药浓度。常用的减药方式有两种。
　　　(1) 用药的每次剂量不变，但延长用药的时间间隔。
　　　(2) 用药的时间间隔不变，但减少每次用药剂量（即维持量）。可按下式计算：
　　　　
　　　　一般采用(2)法。此法对有效血药浓度的维持优于(1)法。
　　5 接受血液透析或腹膜透析的病人，不易达到有效血药浓度，需在透析后适当补充。
　　6 感染时应尽可能在开始用药前留取标本做细菌学检查，根据药敏反应及时更换抗生素，避免盲目用药造成肾功能损害加重。

　　八 引起肾脏不良反应的常见药物
　　(一) 氨基糖苷类抗生素
　　所有抗生素中最易造成肾损害。其肾毒性以新霉素最大，庆大霉素次之。
　　　　1 肾毒性反应机制　 直接毒性作用。
　　　　2 临床表现
　　　　　(1) 尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)增加；
　　　　　(2) 低分子蛋白尿，可伴氨基酸尿及糖尿；
　　　　　(3) 低渗尿或等渗尿；
　　　　　(4) 血尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率下降。
　　　　3 监测与预防：
　　　　　(1) 用药后严密监测尿酶、尿常规及肾功能变化；
　　　　　(2) 严格掌握用药指征。

　　(二) 青霉素类抗生素
　　多因发生过敏反应造成急性间质性肾炎。
　　　　1 临床表现
　　　　　(1) 肾损害表现：一般用药7～14天后出现少尿或非少尿型急性肾功能衰竭，尿中可出现少量蛋白、红细胞、管型及嗜酸性粒细胞。大剂量可导致低钾血症。个别病例可引起肾性尿崩症。
　　　　　(2) 肾外表现：可伴有发热、皮疹，关节疼痛等症状。血清IgE升高，末梢血嗜酸性粒细胞增多。
　　　　2 治疗
　　　　　(1) 立即停药。
　　　　　(2) 应用糖皮质激素。
　　　　　(3) 严重者透析治疗。

　　(三) 头孢菌素类抗生素
　　均有不同程度的肾毒性，其中以头孢噻啶最大，头孢噻吩次之；头孢氨苄、头孢唑林及头孢拉定肾毒性较小或不明显。此类药物的肾损害机制多为直接肾毒性作用，其肾毒性与剂量有关。还可因过敏反应导致急性间质性肾炎。

　　(四) 喹诺酮类药物
　　部分病人在服用该类药物时可出现轻度的肾毒性反应。患者血肌酐轻度升高，可出现蛋白尿，少数病倒尿中有结晶析出。

　　(五) 磺胺类药物
　　引起的肾损害包括：
　　　　1 磺胺结晶引起的梗阻性肾病：可刺激尿路黏膜，产生血尿，肾绞痛，甚至急性肾衰。易出现结晶。应用时宜多饮水，并口服碳酸氢钠碱化尿液，对既往有肾脏病病史、肾功能损害者应慎用。一旦发现有磺胺结晶立即停药。
　　　　2 过敏性肾损害：此反应与药物剂量无关。表现为发热、皮疹、血尿、蛋白尿或肾病综合征，血中嗜酸性白细胞升高。应立即停药，使用糖皮质激素。
　　　　3 血红蛋白尿：磺胺药可使先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的患者发生血管内溶血，出现血红蛋白尿而引起急性肾功能衰竭。

　　(六) 利福平
　　引起的肾损害为急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。临床上可有“流感”样表现，腹痛腹泻等消化道症状，少部分患者出现四肢肌痛、气喘、胸闷等过敏性休克症状和体征；继之少尿、无尿，进展至急性肾衰状态。可伴有贫血和血小板减少。利福平引起肾损害的发病机制可能与利福平抗体产生有关。
治疗上应立即停用利福平，并根据肾功能损害程度制定治疗方案。损伤较轻者给予以支持对症治疗；损伤较重者需行透析治疗。

　　(七) 非甾体类抗炎药
　　　　1 发生机制
　　　　NSAIDs引起肾损害的发生机制与花生四烯酸代谢有关。NSAIDs能抑制环氧化酶，从而抑制前列腺素合成，使后者维持肾血管扩张的效应降低或消失，引起肾小血管、尤其是髓质小血管收缩，肾血流量减少，导致肾小球滤过率下降和缺血性肾乳头坏死，并影响水盐代谢。
　　　　2 临床表现
　　　　　(1) 急性肾功能衰竭：多为少尿性，发生速度快。
　　　　　(2) 水钠潴留。
　　　　　(3) 高血钾症。
　　　　　(4) 慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。
　　　　3 防治
　　　　　(1) 伴有肾功能损伤者或高血压者慎用。
　　　　　(2) 对老年患者、高血压、心功能不全、脱水、严重感染或败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、氨基甙类抗生素者应慎用或避免使用。
　　　　　(3) 治疗前及治疗期间监测肾功能，一旦肌酐清除率下降立即停药。肾功能衰竭者可考虑透析治疗。

　　(八) 造影剂
　　造影剂的主要成分是有机碘，具有一定的肾毒性作用。
　　　　1 发生机制
　　　　　(1) 肾缺血：造影剂为高渗性物质(1400-1800mOsm/L)，注射后血浆渗量增高引起血管扩张，随后通过肾素一血管紧张素系统作用使血管收缩，肾血流量减少。同时，造影剂的高渗性还可使红细胞变形聚积并增加微循环血液粘度等因素也加重了肾缺血。
　　　　　(2) 直接肾毒性。
　　　　　(3) 过敏反应。
　　　　　(4) 氧自由基的损伤作用：造影剂渗透性引起反应氧释放改变腺苷代谢，改变与氧自由基形成有关的花生四烯酸代谢。
　　　　2 临床表现
　　　　　(1) 急性肾衰：造影后22～48小时内出现少尿、血肌酐升高。2～5天后进入多尿期，通常2-3周后恢复。非少尿型急性肾衰者预后较好。
　　　　　(2) 在慢性肾功能不全的基础上血肌酐升高。
　　　　　(3) 过敏反应、低血压状态可并发支气管痉挛、皮疹及外周血和尿中嗜酸性白细胞增加。
　　　　　(4) 可有蛋白尿，血尿、早期尿中有尿酸盐及草酸盐结晶，尿渗透压降低。逆行尿路造影时因造影剂刺激使膀胱、输尿管黏膜水肿而一过性无尿。
　　　　3 防治
　　　　　(1)严格掌握造影适应证。
　　　　　(2)造影前充分补液。
　　　　　(3)碱化尿液。
　　　　　(4)发生急性肾衰时可行透析治疗。
　　　　　(5)应用渗透性利尿剂。
　　　　　(6)血管扩张剂：①钙离子拮抗剂；②多巴胺。可预防肾损害。

　　（九）利尿剂
　　各类利尿剂均有潜在的肾毒性，应用后均有引起肾损害的可能。
　　　　1 发生机制
　　　　　(1) 细胞毒作用
　　　　　(2) 免疫反应
　　　　　(3) 过敏反应
　　　　　(4) 代谢紊乱：应用利尿剂后出现的水、电解质及酸碱平衡紊乱、高尿酸血症或高尿钙症均可引起肾损害。
　　　　2 各种常用利尿剂的肾损害
　　　　　(1)噻嗪类利尿剂：
　　　　　　　① 急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；
　　　　　　　② 有效循环血量减少，引起急性肾前性肾功能衰竭；
　　　　　　　③ 长时间低钾血症，可导致低钾性肾病；
　　　　　　　④ 糖耐量降低，血糖增高，加重糖尿病肾病；
　　　　　　　⑤ 高尿酸血症，诱发痛风或引起间质性肾损害。
　　　　　(2)襻利尿剂：
　　　　　　　① 急性过敏性间质性肾炎或过敏性肾血管炎；
　　　　　　　② 呋塞米与氨基糖苷类抗生素并用可加重后者的肾毒性；
　　　　　　　③ 低钾、潴钠血症常见；
　　　　　　　④ 应用不当，可使内分泌异常，引起或加重水肿。其原因多为低血容量是肾素-血管紧张素-醛固酮活性增强导致水钠潴留。
　　　　　(3)贮钾类利尿剂：
　　　　　　　① 引起高钾血症，肾功能不全者慎用；
　　　　　　　② 吲哚美辛与氨苯蝶啶并用可引起急性肾衰。
　　　　　(4)渗透性利尿剂：具有肾毒性作用，可引起近端肾小管上皮细胞肿胀、变性坏死等病理改变。临床上可出现急性肾衰、少尿、血尿或蛋白尿。上述表现称为渗透性肾病。

　　(十)中药-木通
　　木通具有强烈的肾毒性。因其含有马兜铃酸(AA)，导致的肾损害称为马兜铃酸肾病（AAN)。
　　　　1 发病机制
　　　　　(1) “胞浆毒”特性：木通中毒的细胞代谢产物能长期滞留于肾小管上皮细胞内，导致慢性肾损害；
　　　　　(2) 引起间质纤维化；
　　　　　(3) 诱导肾小管上皮细胞凋亡。
　　　　2 临床表现
　　　　　(1) 急性AAN：呈少尿或非少尿性急性肾功能衰竭。可伴近端或远端肾小管功能障碍。常见蛋白尿并少量红、白细胞及管型。肾外表现多有恶心、呕吐和上腹部不适等消化道症状、血小板减少、肝功能异常和神经系统损害等。
　　　　　(2) 慢性AAN：肾功能损害进展隐匿，0.5～3年进入尿毒症状态；肾损害出现后及时停药也不能制止病变进展。患者早期主要表现为夜尿增多，而后出现各种肾功能不全症状。尿常规检查常无异常。早期肾小管功能损伤较为明显，后期出现氮质血症直至尿毒症。常伴轻至中度高血压，贫血发生较早。B超时肾脏萎缩，可呈两侧大小不对称。
　　　　3 治疗
　　　　　(1) 强的松
　　　　　(2) 对症。

药源性血液病
首都医科大学附属北京友谊医院　 常　瑛


药物所致血液学反应常见，约占药物不良反应(ADR)总数的10%。比例虽不高，但病情多严重，死亡率可高达32.5％，占药物引起相关死亡的40％。
1 药源性血液病(DHD)的类型

　　1．1 预期性反应
　　药物血液浓度过高或用药总量过大，对任何人均可引起剂量相关性反应，占药物不良反应总数的70％-80％，如治疗肿瘤的细胞毒药物。药物血液浓度过高可由用药量过大或药物在体内的代谢、排出障碍所至。少数药物在常规有效剂量下，也不可避免地出现某些反应。
　　1．2 非预期性反应
　　此类药物不良反应仅发生在少数敏感个体上，约占ADR总数的20％～30％。又分为：
　　　　1．2．1 超敏感性 　与药物的药理作用及其剂量无关。由于既往已被该药致敏，再次用药，即使极小剂量（如皮试剂量)也可诱发不良反应。其实质为一种抗原抗体反应。
　　　　1．2．2 遗传药理学反应 　指由遗传因素所决定的代谢异常，通过特定药物的影响而表现出来的不良反应。此型常与已知的药理作用有关，开始给药后即可发病。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6PD)缺乏所引起的药源性氧化溶血反应。
　　　　1．2.3 特应性ADR 　是指一些与药理作用无关且不可预测的ADR，这可能与下述因素有关：
　　　　遗传因素 　如类风湿因子阳性的女患者和同种白细胞B27抗原(HLA-B27)表现型患者服用左旋咪唑后，极易引起粒细胞缺乏。
　　　　药物分布与代谢 　每个药物在体内不同的组织器官中有选择性分布的倾向。同一剂量的药物在不同组织中浓度不同。某些药物或其代谢产物易在骨髓中达到中毒水平，从而引起粒细胞减少，如H2受体拮抗剂。另一些药物(如氯霉素)，化学物质(如苯)在骨髓中的含量约为肝脏和其他组织的20倍。骨髓也是一个参与药物生物转化的重要的单胺氧化酶代谢器官。如骨髓中此类酶系统有先天或获得性异常，则毒物在骨髓内的转化减少，蓄积增加，对处于不断增殖分裂中的造血干／祖细胞形成毒性作用，引起血细胞减少。

2 药源性血液病的一般规律与特征

　　2．1 给药时间及剂量
　　依据不良反应的类型不同，各种剂量与疗程均可引起DHD。给药时间与DHD发作时间不定，药源性粒细胞减少、血小板减少和一些溶血性贫血，常于给药后立即或数日后发病；而药源性再生障碍性贫血（DAA）常于用药后数周或数月发病，潜伏期很少超过半年。药源性自身免疫性溶血性贫血（AI-HA）起病隐匿，常于给药后数月甚至数年（平均18个月)才发病。
　　　　2．1．1 短期给药 　如超敏感型DHD。遗传药理学反应和特应性患者，首程治疗超过7日即可发生超敏感型DHD。
　　　　2．1．2 长期给药 　如保泰松诱发的再生障碍性贫血(再障)。
　　　　2．1．3 大剂量给药 　大剂量(>1000万U/d)青霉素静脉滴注>7d，易诱发免疫性溶血性贫血。许多β-内酰胺类抗生素，使用大剂量长疗程后易引起粒细胞减少症。
　　2．2 给药途径
　　除常规口服、注射途径外，通过皮肤涂抹吸收，胸、腹膜腔内注射，直肠或阴道内给药，经由乳汁、胎盘进入婴儿体内，甚至眼、鼻、咽喉局部给药均可能诱发DHD。有报道氯霉素滴眼液引起再生障碍性贫血者。
　　2．3 DHD的反应特点
　　　　2．3．1 一种药物可通过不同机制引起不同类型的DHD，见表1。

表1 同一药物引起不同类型的DHD

致DHD药物
再生障碍性贫血
粒细胞减少/缺乏症
血小板减少症
溶　血
巨幼细胞性贫血
嗜酸细胞多症

氧化性
免疫性

保泰松
+++
-
-
+
+
±
-

吲哚美辛
++
++
++
+
+
-
-

金盐
++
+
++
-
-
-
+++

阿司匹林
±
+
++
+
-
±
+

对乙酰基酚
±
±
+
-
+
-
-

安乃近
±
++
-
-
+
-
-

氨基比林
±
++
+
+
+
-
-

非那西丁
-
-
-
+
±
-
-

氯霉素
+++
++
++
+
-
-
-

氨苄西林
+
+
++
-
±
-
+

青霉素
+
+
+
-
++
-
+

链霉素
±
+
+
-
±
-
-

头孢菌素
-
+
+
+
++
-
+

异烟肼
±
+
+
-
+
±
+

对氨基水杨酸钠
-
+
+
+
+
+
+

利福平
-
+
++
-
+
-
+

呋喃妥因
±
±
-
++
-
+
+


　　　　2．3．2 交叉反应性 　指患者对某种药物发生变应性反应，同时可对其他化学结构相似的一种或多种药物也发生类似的变应性反应。引发致敏的第1种药物称为原发性变应原(primary allergen)，结构类似的其他药物称为继发性变应原(secondary allergen)。如青霉素诱发的粒细胞减少或粒细胞缺乏症恢复后，再给其他β-内酰胺类抗生素，如氨苄西林(或与酶抑制剂联用)，即可造成再攻击，使用极少剂量也可再次诱发粒细胞减少或缺乏，应予警惕。
　　2．4 DHD各类型的发病率与死亡率
　　UMC(乌普拉萨监测中心)收集的主要DHD发病及死亡情况见表2。其中粒细胞减少／缺乏症、血小板减少症最常见，而再生障碍性贫血的死亡率最高(约占发病人数的47.9％)。近年由于免疫抑制剂的应用，死亡率已明显下降。

表2 UMC收集的主要DHD及死亡例数

反应类型
例　数
死亡数

再生障碍性贫血
257
123

粒细胞减少或缺乏症
1294
239

血小板减少症
948
107

新生儿血小板减少症
3
0

溶血性贫血
302
20

大细胞性贫血（包括巨幼细胞性贫血）
112
5



注：UMC即WHO国际药物监测合作中心

3 药源性血液病的诊断

　　3．1 临床诊断步骤
　　　　3．1．1 病史采集　 临床症状与用药之间的关系，包括时间关系；既往用药及类似发作史；给药剂量及疗程，停药后的反应；发作时的症状以及种族、年龄和家族史。
　　　　3．1．2 ADR的其他相关临床表现 　除血液学反应(全血细胞减少、溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少等)外，其他尚包括严重过敏(喉水肿、低血压、支气管痉挛等)：皮肤反应(荨麻疹、血管性水肿、固定性药疹、瘙痒、斑丘疹样皮疹、多形红斑、结节性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、光敏感反应等)；肺脏反应(间质性或肺泡性肺炎、肺水肿、肺纤维化等)；肝脏反应(胆汁淤滞、肝细胞损伤等)；肾脏反应(间质性／肾小球肾炎、肾病综合征等)；其他尚有药物热、血清病样反应和淋巴结肿大等。
　　　　3．1．3 实验室检查　 放射变应原吸附试验；补体激活的测定；嗜碱粒细胞组胺释放试验；白细胞凝集试验；淋巴细胞转化试验；血清溶菌酶测定；骨髓干细胞培养等。
　　　　3．1．4 临床停药试验　 这既是治疗又利于诊断。如怀疑DHD，应立即停药。一般临床症状、体征及血细胞计数常于数日至2～3周内恢复。而涉及自身免疫的血细胞减少及再生障碍性贫血恢复较慢。对已确诊或高度怀疑的DHD，再攻击试验及皮试均属禁忌。 　　3．2 按反应发生时间进行的变态反应分类
　　其反应类型分为直接反应，加速反应和迟发反应，详见表3。
表3 按反应发生时间进行的变态反应分类

反应类型
发作时间（h）
临床表现

直接反应
0～1
过敏反应：低血压，喉水肿，荨麻疹，血管性水肿，哮喘

加速反应
1-73
荨麻疹/血管性水肿，喉水肿，哮喘，氧化性溶血

迟发反应
>72
麻疹样皮疹，间质性肾炎，免疫性溶血，再障，纯红再障，粒细胞减少/缺乏，嗜酸细胞增多，血小板减少，血小板病，铁粒幼红细胞性贫血。



4 药源性血液病的预防

　　4．1 药物不良反应的倾向因素
　　给药前应注意了解患者药物不良反应的倾向因素，包括：
　　　　4．1．1 病史 　变应性疾病史；药物不良反应的既往史：肝肾病史。
　　　　4．1．2 遗传与种族因素　 药物不良反应的发生，既与年龄、性别、健康状况、环境因素有关，又与种族差异和遗传有关。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏，在黑人和地中海地区的人群中较为常见。 　　4．2 DHD初发的预防
　　　　4．2．1 药物及其剂量的选择　 用药时应认真权衡利弊，尽量采用最短疗程的最低有效剂量。避免滥用药物，特别是抗生素和镇痛药，避免不必要的大剂量及长疗程用药。要充分考虑患者的耐受力，进行个体化治疗。特别是对老年人、体重低、营养不良、肝肾功能不全者更应慎重。超敏感型DHD发病常很突然，但较少见。
　　　　4．2．2 对药物可能发生的毒副反应要时刻提高警惕，密切观察病情变化，及早发现初期异常并及时处理。
　　　　4．2．3 应定期化验血常规　　开始治疗前，特别是高危者，应查其血常规，确定患者各种血细胞的基础值，以决定可否用药，并作为以后治疗的参考。治疗中观察血象的动态变化较单次化验更有意义。 　　4．3 再发的预防
　　　　4．3．1 患者的预防 　对可疑患者，必须告知，应避免使用某些对其可能有变应性或交叉变应性的药物。对确诊的患者，应在病历首页作出醒目标志，并给予患者警告卡(warning card)。
　　　　4．3．2 患者亲属的预防　 对遗传性的DHD患者，必须对其亲属进行相应检查，一旦发现类似异常，应像对患者一样给予同样警告。
5 药源性红细胞疾病

　　5．1 药源性再生障碍性贫血(DAA)
　　药物引起再生障碍性贫血的发生率较药源性粒细胞/血小板减少症为低。DAA占全部再生障碍性贫血患者的50％～70％。欧洲和美国DAA的发病率为每年百万分之二至五。我国武汉市对119例再生障碍性贫血发病原因的调查结果显示，继发性再生障碍性贫血98例(占82％)，其中DAA 72例，占继发性再生障碍性贫血的73%。DAA病情严重，急性型病人约有1/3～1/2，可能在1年内因出血和感染而死亡。 　　5．2 药源性纯红细胞性再生障碍性贫血(纯红再障)
　　纯红细胞再生障碍性贫血是以骨髓中红细胞系统“选择性减少或缺如”为主要特征的一种特殊类型再生障碍性贫血。外周血红细胞及网织红细胞明显减少，红细胞铁结合力明显降低。白细胞及血小板正常。其发病与自身免疫和胸腺肿瘤密切相关。分先天性和获得性两种。获得性纯红细胞再生障碍性贫血多见于中年人(20～57岁)。
　　　　5．2．1 致病药物　　1984年，Strauss首先报道磺胺噻唑引起纯红细胞再生障碍性贫血1例，以后报道渐多。确认或可疑能诱发纯红细胞再生障碍性贫血的药物有苯妥英钠、氯霉素、青霉胺、青霉素、苯巴比妥、胂凡钠明、土荆芥、异烟肼、对氨基水杨酸钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、金盐、氨基比林、保泰松、复方新诺明、头孢噻吩及硫唑嘌呤等。此外尚报道有核黄素，维生素C，叶酸等引起纯红细胞再生障碍性贫血的个例。
　　　　5．2．2 发病机制　　①药物直接抑制骨髓红系细胞DNA的合成。除特异质个体外，此类病人的共同特点是多数用药剂量较大，疗程较长。红系定向干细胞接触致病药物的时间，在细胞增殖分化的抑制作用中有重要意义。说明特定药物对骨髓红系定向干细胞的选择性抑制有剂量相关性。②免疫机制：纯红细胞再生障碍性贫血的患者，可有多种免疫学异常。如苯妥英钠引起的纯红细胞再生障碍性贫血者，血清的IgG可抑制正常及患者骨髓CFU-E及BFU-E的生长。
　　　　5．2．3 临床表现　　多数患者经数周或数月的潜伏期后，出现红系细胞的生成减少。常因贫血而至面色苍白，头晕乏力。一般无肝脾肿大。
　　　　5．2．4 实验室检查　正细胞正色素性贫血。网织红细胞减少甚至消失。异型红细胞少见。多数患者白细胞及血小板正常，偶可轻度偏低。骨髓红系增生极度减低，粒/红比例增高。粒系与巨核系各阶段发育与形态正常，偶有嗜酸细胞增多。
　　　　5．2．5 治疗和病程　首先应停用或避免应用可能致病的药物。治疗用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素，环孢素A等，可加用男性激素。病程多有自限性，预后良好。 　　5．3 DAA的发病机制
　　　　5．3．1 对骨髓的直接毒性作用　　这类药物，应用足够大的剂量和长疗程，对任何人都能产生骨髓造血功能损害，如各类抗癌药。又如氯霉素大量长期使用，可使所有人的骨髓线粒体蛋白合成受抑制，降低铁螯合酶的活性，影响血红蛋白及血细胞的生成。此类作用为可逆性，及时停药后骨髓造血功能可以恢复。
　　　　5．3．2 特应性　　如总论所述，这类反应与所用药物剂量无关，即使很小剂量也可诱发DAA。此种特殊的超敏感性可能与遗传因素，如个体组织相溶性抗原(HLA)类型或骨髓内某些涉及药物生物转化的单氧化酶缺陷有关。也可能与药物在体内的倾向性分布与特殊代谢途径有关。造成骨髓DNA合成障碍，造血干细胞增生分化受阻。如：特殊敏感者应用极小量氯霉素，也可于数月或数年后发生DAA，某些病例最终还可发展为白血病。推测为氯霉素分子上的硝基苯环被还原，形成对敏感个体有骨髓毒性的中间体，导致造血干细胞的损伤。现氯霉素应用日少，非甾体类解热镇痛药已成为引起DAA的更常见原因。
　　　　5．3．3 药物引起免疫反应　　再生障碍性贫血的发生，除造血干细胞、微环境损伤外，免疫介导也是重要环节之一。现发现再生障碍性贫血患者淋巴细胞T8增加，T4／T8倒置，患者单个核细胞产生的抑制造血因子，如IFN、IL-2、TNF的增加等，也可能参与再生障碍性贫血的发生。总之，再生障碍性贫血患者细胞免疫、体液免疫功能均有异常，其与发病的关系也被免疫抑制剂治疗再生障碍性贫血的良好疗效所证实。药物在诱发再生障碍性贫血免疫异常中的作用肯定存在，具体机制尚需深入研究。 　　5．4 DAA的临床特点
　　　　5．4．1可见于任何年龄。过去有类似服药史者并不少见。每种药物从服用到发生反应的时间不定。虽可发生在长期持续用药期间，但一般再生障碍性贫血的发生与末次用药均有一段间隔期，多为几周至几个月，极少有超过6个月以上者。
　　　　5．4．2 再生障碍性贫血发生时，常无其他药物过敏的表现。如有皮疹和其他变态反应，常发生于血象变化之前，待再生障碍性贫血发生时，早已消退。
　　　　5．4．3 临床表现与其他原发再生障碍性贫血大致相同。以贫血、出血、感染为主。也分急、慢两型。出血与感染是主要死亡原因。死亡常发生于起病15个月之内，最初3～6个月危险性最高。急性型再生障碍性贫血死亡率高。
　　　　5．4．4 药源性再生障碍性贫血及时停药后，经适当治疗多可缓慢恢复乃至痊愈。预后可能较一般原发性再生障碍性贫血好。所以对每一例新诊断的再生障碍性贫血均应仔细询问病史，尤其是服药史，以确定是否为药源性，并及时停药。血象的恢复较慢，需数月至数年，特别是白细胞和血小板，可在血红蛋白恢复正常数年之后，仍然持续偏低。 　　5．5 再生障碍性贫血的诊断标准
　　国内现行的仍为1987年第4届全国再生障碍性贫血学术会议修定的诊断标准：
　　　　5．5．1 再生障碍性贫血诊断标准　　 ①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无肝脾肿大。③骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多。骨髓活检造血组织减少，脂肪组织增加。④能除外引起全血细胞减少的其他疾病；如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)，急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血治疗无效。依据上述标准诊断再生障碍性贫血后，再分急性或慢性型。
　　　　5．5．2 急性再生障碍性贫血(SAA-I型)的诊断　　①临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染和内脏出血。 ②血象： 除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项：网织红细胞<1％，绝对值<15×109/L；白细胞明显减少；中性粒细胞绝对值<0．5×109/L；血小板<20×109/L。 ③骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
　　　　5．5．3 慢性再生障碍性贫血的诊断　　①临床表现：发病缓慢，贫血、出血、感染均较轻。②血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞、血小板常较急性型为高。③骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生不良。如增生良好，红系中常有晚幼红(碳核状)比例升高，巨核细胞明显减少。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。④病程中如病情恶化，临床、血象、骨髓象与急性再生障碍性贫血相似，则称为SAMⅡ型。 　　5．6 DAA的治疗
　　最重要的是及时找出致病药物或可疑药物并立即停用。其他治疗措施与一般再生障碍性贫血相同。

表4 可致DAA的药物和化学物

药物类别
确定可致DAA的药物
可能引起DAA的药物

抗生素
氯霉素、甲氧西林、磺胺类
青霉素、链霉素、红霉素、土霉素、四环素、两性霉素B、灰黄霉素、利福平

解热镇痛药
保泰松、羟基保泰松、氨基比林、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、美散痛、索密痛、安痛定
吲哚美辛、甲芬那酸

抗癌药
氮芥、阿糖胞苷、环磷酰胺、氨甲蝶呤、长春新/花碱、白消安、卡巴砷、有机砷类、博来霉素等
　

抗药
苯妥英那、苯乙酰脲、美芬妥英、乙琥胺
扑米酮、三甲双酮

抗糖尿病药
甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲硫咪唑
　

抗甲状腺药
卡比马唑、甲基/丙基硫氧嘧啶、过氯酸甲
　

抗疟疾药
氯喹
　

镇静安眠药
氯丙嗪、甲丙氨酯、氯氮蕈、曲吡那敏、阿扑吗啡
　

金属类
金制剂
铋、汞

杀虫药
DDT、有机磷
　

其他
苯、甲苯、三硝基甲苯、粘合剂、其他溶剂
染发剂、吲哚美辛、肝素、干扰素、青霉胺、乙胺嘧啶、 齐多夫定、他克莫司、色氨酸、米安色林、柳氮磺吡啶

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