吸入性糖皮质激素与长效β2-受体激动剂联合应用治疗哮喘的原则

中国实用内科杂志 2007年2月第27卷第4期

医学界对支气管哮喘(以下简称“哮喘”)的认识主要经历了以下过程: 20世纪70年代,多数学者认为哮喘发作是由支气管痉挛所致,因而短效β2-受体激动剂(SABA)一度成为治疗哮喘的首选药物,但SABA在发挥平喘作用的同时掩盖了气道炎症,长期单一应用可引起细胞膜上β2-受体的下调,造成“快速减敏”和“耐药”现象,最终导致哮喘病死率升高; 80年代,研究者发现气道慢性非特异性炎症的存在是哮喘发病机制中的主要因素,吸入性糖皮质激素(ICS)被认为是治疗哮喘的最主要药物;进入90年代后,气道重塑是哮喘患者气道慢性炎症的实质性病理改变逐渐得以证实,并且逐渐发现ICS和长效β2-受体激动剂(LABA)联合应用是目前治疗哮喘最为有效且科学合理的方法。对此,全球哮喘防治创议(GINA)及我国哮喘防治指南指出,对于单纯ICS治疗控制不理想的病人,推荐以ICS联合LABA治疗作为首选[1-2]。

1　ICS/LABA联合治疗哮喘的理论依据及其机制
       ICS和LABA作用机制和靶位不同,两者联合应用具有互补作用。ICS具有良好的局部抗炎作用,主要通过与细胞内的受体结合形成有活性的受体类固醇复合物,并以二聚体形式移行至细胞核与特异核酸序列结合,从而参与炎性基因的转录过程,最终达到抑制炎性细胞的渗出、上皮细胞的增生和损伤以及基底膜的增厚等治疗目的。由于LABA具有高度亲脂性,所以能够完全被平滑肌细胞膜吸收,吸收后的药物分子移动至膜上β2-受体所在之处,其侧链与β2-受体紧密结合,兴奋β2-受体,最终使气道平滑肌松弛,对支气管产生持久的舒张作用。此外, LABA还有抑制气道高反应性和炎症介质释放的作用,而ICS能增强肺组织细胞膜上β2-受体的转录和呼吸道黏膜上β2-受体蛋白的合成,并能降低β2-受体的不敏感性和耐药性。β2-受体激动剂能通过细胞分裂素活化蛋白激酶的作用使ICS受体磷酸化,从而激活无活性的ICS受体,使受体对类固醇的刺激更敏感,增强ICS效能,由此可见,联合应用更具有协同效应[3]。

2　ICS/LABA联合治疗哮喘的适应证
       (1)中至重度哮喘患者。(2)正在应用吸入性糖皮质激素治疗的但仍有症状者。(3)定期使用支气管扩张剂治疗并需要增加吸入性糖皮质激素的患者。(4)已在使用有效剂量吸入性糖皮质激素和LABA哮喘控制良好的患者。(5)对轻度持续哮喘者,必要时也可采用联合治疗方法加强对症状的控制,最终达到减少吸入激素剂量的目的(患者合并有心血管疾病时,应用LABA需谨慎,必要时应与心血管内科医师共同制订有效治疗方案)。

3　ICS/LABA制剂的类型及其特点
3.1　单药制剂　单药制剂即每种吸入装置仅包含1种药物(ICS或LABA)。ICS吸入制剂主要有氟替卡松(辅舒酮)、倍氯米松(必可酮)、布地奈德(普米克)等; LABA吸入制剂主要有沙美特罗(施立稳)、福莫特罗(奥克斯)等。
       吸入装置是支气管扩张剂临床效果的一个重要决定因素,最初的制剂以气雾剂为主,但是气雾剂有效沉积于肺部的剂量相对较低,而且由于其含有一定量的抛射剂或润滑剂,从而可能引起突发性支气管收缩。很快,干粉吸入剂的问世解决了上述问题,其装置有碟和都保。都保体积小、容易操作、剂量调节方便并且不含抛射剂。多个吸入器多次的联合吸入治疗使得患者一方面认为操作烦琐,可能导致患者混淆用药,从而严重影响到患者的治疗依从性;另一方面,分别采用2个装置吸入可能会导致悬浮微粒的重叠,直接影响到药物在肺内的有效分布和沉积,不利于两者充分发挥药理作用。
3.2　复合制剂　复合制剂即每种吸入装置包含2种药物(ICS + LABA)。1999年, Glaxo wellcome公司推出的seretide(舒利迭)被临床医生和哮喘患者看好,舒利迭每泡含沙美特罗和氟替卡松2种成分,该药2002年在我国上市以来,医患双方反映均较好。理想的协同作用,需要2种药物在同一位点上达到足够的浓度。沙美特罗和氟替卡松2种药物包含在同一种悬浮微粒中,使得2种药物分子弥散均衡,而且2种药物的受体在同一细胞上,增加了2种药物成分相互作用的机会。因此,目前多数学者认为,吸入复合氟替卡松/沙美特罗干粉剂较分别通过2个装置吸入能够提高患者用药的依从性,同时其疗效也较分别吸入更好。
       复合氟替卡松/沙美特罗吸入剂起效时间为30 min左右,因此应用该药物针对气道慢性炎症的长期维持过程中,一旦患者出现哮喘急性发作症状,仍然需要起效迅速的沙丁胺醇、特布他林等SABA类吸入剂进行应急治疗。为了更好地解决上述问题,英国阿斯利康公司推出了一种新的复合型吸入剂信必可,信必可是一种每日2次使用的哮喘治疗药物,含有吸入性糖皮质甾体类激素布地奈德和β2-完全受体激动剂福莫特罗。该药已于2005年8月在我国上市,最近已获得国家食品药品管理局(FDA)批准应用。由于福莫特罗兼有速效(3 min内起效)和长效支气管扩张作用,因此单用一个布地奈德/福莫特罗复合吸入装置作为维持治疗和按需缓解治疗方法为哮喘治疗提供了新策略,这一点已被多数学者所接受[4-5]。

4　ICS/LABA联合治疗哮喘的应用策略
4.1　ICS/LABA联合治疗哮喘的治疗目标　(1)在提高患者依从性的基础上,能够早期、快速、有效控制哮喘急性发作症状并维持肺功能的良好状态。(2)在上述基础上,力求维持较低剂量ICS的吸入从而达到最大限度的减少ICS的全身性不良反应。
4.2　ICS/LABA联合治疗哮喘的给药配伍　我国哮喘患者分布地区广阔,经济差异明显,在应用联合治疗过程中亦应结合当地具体情况确定采用何种联合方式。(1)单药制剂的联合使用,可以采用1种ICS加1种LABA同时联合治疗, ICS可以选用氟替卡松、倍氯米松、布地奈德, LABA可以选用沙美特罗、福莫特罗。根据患者的经济情况及依从情况选用不同的品种和剂型,并根据病情确定ICS和LABA应用的剂量。(2)复合制剂目前主要有氟替卡松/沙美特罗和布地奈德/福莫特罗2种,可酌情选用其一。
4.3　ICS/LABA联合治疗哮喘的给药剂量模式　对于复合制剂而言,由于2种药物在作用机制、起效及维持时间等方面的差异,不同的制剂在给药剂量模式上有所不同。(1)氟替卡松/沙美特罗(舒利迭)的剂量模式称之为固定剂量疗法(FD),所谓固定剂量主要是针对吸入性糖皮质激素而言,因为在患者哮喘症状取得良好甚至是完全控制之后、降级治疗之前的3~6个月期间,患者的药物治疗剂量是固定的。在此期间,如果出现哮喘急性症状, SABA可以作为应急药物按需使用。(2)与固定剂量疗法相对应的是可调节维持疗法(AMD),代表药物是布地奈德/福莫特罗(信必可),AMD疗法强调“在适当的时间给予适当水平的治疗”或者说“根据病情的变化在不同的时间分别给予不同的治疗强度”,即在哮喘症状出现恶化之初或者出现急性发作预兆之时迅速给予较高强度治疗措施,使之快速有效地减轻发作程度或者使之免于急性发作[6]。信必可在应用过程中,若患者症状加重,可以直接增加信必可的吸入量而不必另外吸入SABA或者ICS。
4.4　ICS/LABA联合治疗哮喘的阶梯疗法　在临床实践中,常常涉及的问题是初始剂量如何确定,常规的思路是从低剂量开始,根据患者的症状和肺功能情况确定用药剂量和频次。如果疗效不佳,应及时采用“升级”疗法,加大药物剂量以期取得良好的控制效果。若患者病情较重,则不应拘泥于“升级”疗法,亦可采用较大的初始剂量使患者首先得到充分治疗,使病情及时缓解后再“降级”治疗,逐步减至最低有效控制剂量。降级过程中,一般应先减少LA-BA用量直至停用,然后逐渐减少ICS用量直至停药;若应用复合制剂如布地奈德/福莫特罗,则可以先过渡到布地奈德加福莫特罗阶段,然后逐渐减少福莫特罗用量直至停用,最后再逐渐减少布地奈德用量直至停用。
4.5　ICS/LABA联合治疗哮喘的疗程　哮喘患者原则上需要长期应用ICS,少数患者甚至需要终生应用。目前尚未发现较长时间(1年)应用LABA能够导致“快速减敏”或者“耐药”的情况,在临床应用中需要密切观察。“升降级”治疗过程中各阶段持续时间应根据GINA及我国制订的哮喘防治指南进行调整。必须注意的是,布地奈德/福莫特罗(信必可)在国内外上市时间均较短,尽管国外一些大型临床试验证明其优势,并且认为在临床降级治疗过程中,其降级“速度”快于其他同类药物,在临床实践中,应根据患者实际情况及临床医生的经验综合考虑其用药方案及疗程持续时间,以期获得最佳的临床效果。

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