糖尿病治疗药物的研究概述

糖尿病(diabetes mellitus)是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病，可分为胰岛素依赖性糖尿病(insulin dependent diabetes，IDDM，又称1型糖尿病)及非胰岛索依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes，NIDDM，又称2型糖尿病)[1]，是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病，主要表现为慢性高血糖并伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍。糖尿病不是不治之症，但到目前为止，还没有—个国家能根治。人类步入20世纪90年代以来，随着社会的发展，人口老龄化的趋势，糖尿病已经成为一种全球性疾病，在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病，正肆虐着全球，正因为如此，糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病，已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。从世界范围来看，糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。我国是典型的发展中国家，人民生活水平正在不断提高，人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变，高热量食物正在增多，因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。此外，人们糖尿病知识的缺乏，体力活动的减少，心理应激的增多，以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21％，并呈递增趋势，大城市的患病率已经达到5%—6%。

自七十年代以来，我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查，普查的情况见下表1。





    糖尿病至今不能根治，因此解决办法还是得立足于防，着眼于治，综合治疗。


  



1 糖尿病的治疗手段

近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究，但至今尚无针对病因的治疗措施，因此，临床上对患者的治疗目的着重于严重控制代谢紊乱，尤其是高血糖，纠正肥胖和高血压等并发症，促进β细胞功能恢复，保证正常生长发育与妊娠过程，防治并发症，提高生活质量。除此之外，大力开展糖尿病健康教育，使更多的人了解糖尿病及其预防和防治，养成良好的饮食、卫生、生活起居习惯，让已确诊的糖尿病思者逐渐熟悉饮食、运动、用药和尿糖、血糖监测等措施的综合治疗原则，配合医务人员提高控制质量，因此糖尿病的防治措施具体可分为：

1．1 糖尿病的健康教育 展开丰富多样的糖尿病健康教育活动，让那些早期的患者或无症状、症状轻微患者，能够及时得到诊治，同时让全社会了解和认识糖尿病，倡导一种良好的健康的生活方式，将糖尿病的社会危害降到最低点[2]。

1．2 糖尿病的饮食控制 适当的节制饮食可减轻β细胞的负担，对于年长、体胖而无症状或少症状的轻型病例，尤其是血浆胰岛素空腹时及餐后不低者，往往为治疗本病的主要疗法，对于重症或幼年1型糖尿病，除了药物治疗外，更应严格控制饮食。饮食中必须含有足够营养及适当的糖、蛋白质和脂肪的比例[2]。

1．3 糖尿病的运动治疗 参加适当的文娱活动、体育运动和体力劳动，可促进糖的利用、减轻胰岛负担，为糖尿病有效疗法之一。除非病人有酮症酸中毒、活动性肺结核、严重心血管疾病等并发症，否则糖尿病者都应积极参加各种运动锻炼。

1．4 糖尿病的药物治疗 糖尿病的药物治疗分胰岛素治疗、口服降糖药治疗和中医中药治疗；IDDM型糖尿病属内源胰岛素分泌不足，需用胰岛素治疗；NIDDM型糖尿病的高血糖与以下三种主要的代谢有关：

1．4．1 葡萄糖引起的胰岛素分泌失常；

1．4．2 肝脏向血液中释放葡萄糖增多；

1．4．3 胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的能力下降[4]。

胰岛素也可以用于治疗NIDDM型糖尿病，但目前用于治疗NIDDM型糖尿病主要采用口服降糖药，除此之外，中医中药也起到了一定的作用。

1．4．4 糖尿病的口服降糖药治疗 口服降糖药近年来有了迅速的发展，除原来的磺酰脲类(sulfonylurea)及双胍类(biguanide)外，已有第3类α—葡萄苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor)，供临床应用，第4类胰岛素增敏剂(insulin sensitizer) (噻唑烷二酮类)[3]；第5类胰升糖素抑制剂(insulin antagonist inhibitor)。第6类糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)则尚在实验和小剂量临床试用阶段。磺酰脲类降糖药可引起低血糖反应，而双胍类和α—葡萄苷酶抑制剂则不引起低血糖反应，被称为抗高血糖药物。





    ：除了传统的治疗药物，新的药物研发已及中医中药开发正如火如荼的进行。


  



2 口服降糖药物研发新动向

2．1 人参皂苷Re的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性，可能为一类新型抗糖尿病药的开发提供机会。Novanis公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPPIV)抑制剂，有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。

美国研究人员发现，新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)-α/γ激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的胰岛素抗性和糖尿病的高血糖，并改善心血管风险因素。



2．2 糖尿病的胰岛素治疗

2．3 胰岛素的分类 根据其纯度的不同分为：结晶型、单峰型、单组分型；根据其药效作用快慢及维持时间分为：速效(酸性、中性)；中效(球蛋白锌)；长效(protamine zincinsulin或suspensin或monotard)；根据来源分为动物胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素，相对动物胰岛素而言，重组人基因胰岛素有许多优点。动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取，其结构与人胰岛素不完全一致，而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的，对非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得，与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同，并且不含动物蛋白杂质。因此，基因重组人胰岛素活性更高过敏反应等不良反应更少，安全性更高，长期使用不易产生抗体[5]。基于以上的众多优势，基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选，进而成为胰岛素治疗的主流。

2．4 胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势 短期内重组人胰岛素将继续取代动物胰岛素，从长远角度来看，非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型，不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼，然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。因此可以预计在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品，而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台；与此同时，传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。总之，随着非注射型胰岛素新制剂的出现，糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。

3　降血糖中成药

祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验，留下许多有效验方。但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。1993～1999年3月，国家共批准降糖中药新药14种。其中二类新药1种，三类新药4种，四类新药9种。剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注射剂等。共有8个处方，13种中药复方，只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢，消除自由基的作用，适用于轻度中度2型糖尿病，证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型，能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展，改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状，其中适用于气阴两虚型的有:渴乐宁胶囊、渴乐宁颗粒(四类新药);参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药);益津降糖口服液(三类新药);人参糖肽注射液(二类新药);适用于气虚内热型的有:金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药);适用于气阴两虚挟瘀型的有:愈三消胶囊(三类新药);芪蛭降糖胶囊(三类新药);消渴安胶囊(三类新药)。以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处，突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂，其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。就降糖中药新药的研发而言，现有品种以古方改进提高为主，缺乏重大突破性新药，创新性不明显，今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发，这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。

4　结语

糖尿病至今不能根治，解决的办法还是立足于防，着眼于治，防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法，同时进行合理的药物治疗和血糖检测。在饮食控制方面，除了限制糖的摄入量，还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高;吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢，影响肝脏调节血糖的作用)，否则都会影响治疗效果。

科学日报（2008年12月8日）--根据自然遗传学学杂志发表的一项大规模基因组相关性研究报告指出，糖尿病和高血糖可能与人体生物钟和睡眠模式障碍有关。研究人员称，该研究提示治疗睡眠问题可能部分解决糖尿病和高血糖的症状，这些研究人员分别来自伦敦帝国大学、法国国家研究所CNRS，法国里尔大学、加拿大麦吉尔大学、丹麦Steno糖尿病研究中心以及其他国际组织。

有高血糖和糖尿病症状的患者更有可能伴随其他一系列的症状，包括心血管疾病，该项新研究显示靠近基因MTNR1B的rs1387153突变与高血糖相关，并且该突变人群中有20%的发展成2型糖尿病，MTNR1B参与控制激素褪黑素作用的信号调节通路，该激素调空体内的生理节律，也就是随黑夜和白天而改变的控制睡眠和饮食模式的生物钟。rs1387153突变的发现提供了高血糖和糖尿病可能与生理节律紊乱相关的直接证据，来自伦敦帝国大学基因组医学部门的Philippe Froguel教授，也是该研究论文的通讯作者，他说：“已经有研究提示睡眠障碍和肥胖抑郁等存在相关性，例如，我们知道肥胖儿童睡眠质量不好，并且人们如果得不到充足的睡眠会变得更胖。我们这项新的研究表明生物节律的紊乱可能是糖尿病和高血糖的部分原因，我们希望最终能提供治疗该疾病的新的手段。”

在健康人中，胰岛素调节的作用下血糖可以维持在恒定水平上，而24小时的自然节律下脾脏中胰岛素的分泌在不同的时间段分泌量不同。研究人员提示当遗传紊乱时就能影响褪黑素水平和睡眠模式，因而扰乱了血中胰岛素的水平，阻止了其控制血糖的调节作用。胰岛素在白天高峰的时候正常分泌是为了控制来自食物中的糖的增加，在夜晚其分泌又减少，与之相反的是，褪黑素在白天的时候是处于低水平分泌的而在夜晚其含量又有增高趋势。该项研究是Froguel教授和他的同事们关于糖尿病基因组学的新发现之一，在今年5月份，他们找到了引起血糖升高的基因突变，并在去年的2月份，他们在第一次完成糖尿病的基因草图时找到了与之关联的的关键基因，该项新研究显示哪些遗传突变的人最有可能患高血糖症，平均来说，那些基因变异的高血糖人群，其血糖水平更高。例如，有5个基因突变的人平均来说其空腹血糖是5.4，而一个基因突变的人该值为5.12，43%的6个或6个以上发生突变的人其值达到5.6甚至更高。根据美国糖尿病协会的定义，该值被称为有害，意味着这种人在将来更有可能患糖尿病。

Froguel教授补充道：“我们已经开发出非常清楚的与高血糖和糖尿病相关的关键基因图谱，这将使我们能更好的理解疾病并提出新的治疗手段，我们已经接近这个目标了，只要我们能开发出能证实人们今后可能患高血糖和糖尿病的检测方法，然后在我们的干预下就可以在他们患病前提高他们的健康水平。在这项新的实验中，该团队分析了2151位非糖尿病法国人（包括715位瘦的成年人，614位瘦的儿童，247位胖的成年人和575位肥胖儿童），发现了rs1387153的突变与高血糖水平密切相关，他们通过对超过16000位来自法国、丹麦和芬兰的不同人群的非糖尿病人进行基因图谱分析，从而确证了他们的研究结果。通过将6332位法国和丹麦的糖尿病人群和9132位法国和丹麦的正常人群比较，该团队找到了rs1387153与2型糖尿病存在相关性。研究人员发现在欧洲其他国家人群中也有同样的结果。

关于2型糖尿病：2型糖尿病是最常见的糖尿病大约占85-95%的比例，当机体不能分泌足够的胰岛素或者产生胰岛素抵抗的时候，它能影响人以后的生活，该疾病有明显的家族史，所以长期以来人们都怀疑有基因参与其中。