碳青霉烯与新治疗方案 (来源：中国医学论坛报)

在2006年12月住友制药举办的专家研讨会上,来自英国的Robert G Masterton教授应邀进行了题为“碳青霉烯与新治疗方案”的报告,Masterton教授指出:      

      ●在当前严峻的细菌耐药形势下,传统的升阶梯治疗方案显得越来越不恰当,初始治疗不适当将明显增加感染者在ICU或医院的住院时间,增加死亡率。   

     ●针对细菌耐药的新治疗方案强调初始治疗选择广谱且耐药率低的抗生素,碳青霉烯类药物尤其是美罗培南(美平)以其广谱而优异的抗菌活性、良好的细菌敏感性、确切的疗效以及花费少等特点,在新治疗方案中占有重要地位。

     ●同为碳青霉烯类药物,与亚胺培南相比,美平对G-菌活性更高,与同剂量亚胺培南相比,美平疗效更确切,不易被诱导耐药,安全性好,且毒副作用小,是初始经验性治疗的理想选择。据悉,美平已占据了英国绝大部分碳青霉烯类抗生素市场。   

    细菌耐药情况及经验性治疗方案

     1.严峻的耐药形势

     1994年至1999年美国ICU中金黄色葡萄球菌耐药率非常高,肠球菌、肺炎球菌和铜绿假单胞菌等都出现不同程度耐药。至2003年,院内感染的G-菌耐药呈上升趋势,中国大陆耐喹诺酮的大肠杆菌及产超广谱β内酰胺酶(ESBL)大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌耐药发生率已名列世界前茅。

     2.传统治疗策略的弊端促使新治疗方案出现

     传统治疗策略是初始治疗使用窄谱、价廉、抗菌活性较弱的抗生素,失败后再用抗菌活性强的药物,这样会增高不恰当治疗率。尽早接受恰当抗生素治疗的患者生存率明显高于治疗不当者。此外,正确使用抗生素还会缩短患者在ICU入住时间和机械通气时间,使住院时间缩短近一半,同时减少住院费用。

     鉴于传统抗生素治疗策略存在诸多弊端,近10年来,学术界通过研究和实践,总结并制定出了新的抗生素治疗方案:① 尽早使用恰当的抗生素;② 依据当地细菌学监测结果,初始治疗使用广谱、敏感性高的抗生素;③ 选择最佳的抗生素给药剂量和方法;④ 根据微生物检测结果及时进行降阶梯治疗;⑤ 疗程适当,尽早停药。

     细菌耐药非常复杂,即使同一医院,不同科室细菌敏感性也不相同。故应根据各医院及科室的病原菌敏感性选择抗生素。目前大多数医院还无法做到了解各科室细菌流行及耐药情况。因此,药敏监测结果[全球有MYSTIC(美平年度敏感性监测),中国有CMSS(中国美平敏感性监测)]可以为临床药物选择提供参考。   

    新治疗方案中降阶梯治疗的临床意义

     降阶梯治疗策略于2001年提出,该策略最大限度地平衡了高危患者的初始有效抗生素治疗,同时避免了滥用抗生素带来的细菌耐药问题。在临床实践中,降阶梯治疗意味着:①初始治疗选择广谱抗生素;② 一旦排除感染,应立即停药;③降阶梯治疗选择窄谱抗生素;④ 尽可能使用单一药物,并缩短疗程。

     1.使用碳青霉烯类药物最易做到降阶梯治疗

     降阶梯治疗预后好,Kollef等研究证实,接受降阶梯治疗者死亡率明显低于升阶梯治疗者,但不增加耐药。而且,初始治疗使用碳青霉烯类药物者接受降阶梯治疗可能性最大,而初始治疗使用喹诺酮类药物,有很大可能要升阶梯治疗。

     2.降阶梯治疗的时机

     选择抗生素只有一个很窄的时间窗,必须把握好,否则患者预后会受到很大影响。医生可根据以下指标把握降阶梯治疗的时机:抗生素起始治疗3天,细菌学培养转阴,患者没有明显全身炎症反应综合征、血象和体温都明显改善。

     但临床上,非发酵菌感染及晚发性肺炎往往无法进行降阶梯治疗。此外,约50%的ICU住院患者无法进行降阶梯治疗。   

    碳青霉烯在新治疗方案中的地位

     碳青霉烯类药物不仅广谱,而且具有良好的药代和药效动力学特点,不受ESBL和头孢菌素酶(AmpC)影响,是经验性用药恰当的初始选择。

     在Colardyn和Kollef的综述中都推荐在ICU中使用碳青霉烯类药物如美平,因为其细菌敏感性非常高且很少产生耐药。厄他培南抗菌谱较窄不推荐在ICU中使用。

     Kollef等总结了新治疗方案中碳青霉烯类使用的适应证:① 晚发性院内肺部感染;②多重耐药病原菌感染,怀疑产ESBL和AmpC病原菌感染;③住院时间较长或最近接受了抗生素治疗者。碳青霉烯类药物还被推荐用于头孢菌素、氨基糖苷类及喹诺酮治疗失败的二线治疗。相对禁忌证为中耳炎、慢性支气管炎急性加重、围手术期预防用药及社区或院内获得性G+菌脓毒血症。

     既然碳青霉烯类药物在新治疗方案中占有重要地位,为何医生未早期选用该类药物治疗院内感染?原因可能是存在担心费用太高、产生耐药、一旦治疗失败没有更有效的其他治疗等几个方面顾虑。

     苏格兰的一项统计资料显示,在社区或院内获得性感染及腹腔感染等感染中,抗生素的费用在总体花费中所占比例非常小。在中国,抗生素的费用可能占一半,但道理相同。住院天数是增加住院费用的主要因素。如果初始抗生素使用恰当,使住院天数缩短,就可以减少住院费用和抗生素费用。

     Paterson等观察了产ESBL肺炎克雷伯菌脓毒血症患者接受不同抗生素治疗14天的死亡率,虽然所用药物体外药敏试验均敏感,但碳青霉烯类治疗组死亡率最低,而β内酰胺酶抑制剂治疗组死亡率高达50%,尽管该研究样本量少,但死亡率<5%和50%的差异仍是有意义的。  

     此外,近年来不动杆菌耐药出现的主要原因不是碳青霉烯的使用,而是与使用其他抗生素都相关,故需要加强消毒和隔离等措施来预防耐药菌株感染。

     由此可见,医生存在的上述顾虑是不必要的,在新治疗方案中使用碳青霉烯类药物是明智选择。   

    美平与亚胺培南是否相同?

     尽管研究显示美平和亚胺培南对ICU患者的总有效率相同,但深入探究,两种药物间仍存在一定差异。

     1. 美平对G-菌更具活性

     研究两种药物对难治性铜绿假单胞菌的活性显示,对亚胺培南耐药的菌株20%对美平敏感,但对美平耐药的菌株对亚胺培南并不敏感。4项对比美平和亚胺培南的研究显示,在用药剂量相同的情况下,美平治疗成功率高于亚胺培南。

     2. 亚胺培南是导致铜绿假单胞菌耐药的强诱导剂

     亚胺培南诱导对铜绿假单胞菌耐药的相对危险系数达7.8。耐药的产生90%是因为D2通道缺失所致。对于亚胺培南,D2通道缺失会导致完全耐药,而对于美平,只会导致部分耐药,因为美平还有其他通道。

     3. 厄他培南诱导耐药,对亚胺培南的影响大于美平

     将耐药铜绿假单胞菌与敏感菌混合暴露于碳青霉烯类药物中观察54 h发现,30 h时厄他培南耐药发生率为100%,随后出现亚胺培南耐药(图2),表明厄他培南产生耐药危险最大,其耐药易诱导亚胺培南耐药,对美平的诱导作用相对较弱。

     另外,亚胺培南耐药会导致美平耐药加重,但美平耐药发生速度较亚胺培南慢,程度也较亚胺培南轻。而且美平的用量与耐药相关性弱。美平剂量可增至6 g,安全性好,因此,选择美平作为降阶梯治疗的初始首选药物是非常恰当的。   

    OPTAMA为经验性治疗选择合适抗生素提供更有利的依据

     OPTAMA研究目的是应用药效动力学指标及细菌MIC数值指导和优化抗菌治疗方案。其目的是最大限度地保证抗生素杀菌成功率,帮助临床医生判断治疗成功率。Masterton等的研究显示,根据OPTAMA得出的美平治疗成功概率与药敏结果完全一致,但是哌拉西林和他唑巴坦的体外药敏结果与体内疗效相差很大(图3),这可能是在临床中使用药敏试验结果敏感的抗生素但实际疗效不佳的原因。

     美平对几乎100%肠杆菌科细菌的MIC≤1 g/ml,抗菌活性非常强,无需延长点滴时间。而治疗难治性铜绿假单胞菌和不动杆菌,可以既通过提高剂量又延长点滴时间来克服耐药,保证更高的治疗成功率,因此,推荐美平使用剂量为1~2g/次,q8h或q6h。

     综上所述,对重症感染患者应及早进行重锤猛击,尽可能依据当地细菌监测情况选择最恰当的抗生素治疗,美平是新治疗方案中推荐的最恰当药物之一,应根据需要及时进行降阶梯治疗,并尽可能缩短疗程。OPTAMA等为临床提供了可以获得更好临床疗效的抗生素治疗方法。

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