非甾体类抗炎药不良反应

一、非甾体类抗炎药的不良反应
    非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚是常用的非阿片类镇痛药。非甾体类抗炎药物和对乙酰氨基酚的镇痛作用相对较弱，而且镇痛作用有剂量封顶效应。与阿片类镇痛药相比较，非阿片类镇痛药长期用药或大剂量用药发生器官毒性反应的危险性明显高于阿片类镇痛药物。非阿片类镇痛药物的用量达一定剂量水平时，增加用药剂量不增加镇痛效果，但是药物的不良反应危险性将明显增加。因此，如果需要长期服用镇痛药物，或非阿片类镇痛药物的日用剂量达限制性用量时，应考虑换用阿片类镇痛药物，或只增加阿片类镇痛药物的用药剂量。

    （一）非甾体类抗炎药的不良反应
    非甾体类抗炎药的镇痛作用较弱，镇痛作用有剂量封顶效应。长期大剂量服用非甾体类抗炎药发生消化道溃疡、血小板功能障碍、肾毒性等不良反应的危险明显增加。据美国 FDA 的统计，使用非甾体类抗炎药达 3 个月或以上者，上消化道溃疡、出血及穿孔发生率为 1 ％ ~2 ％，如达 1 年，则发生率为 2 ％ ~5 ％。据澳大利亚统计，在长期应用非甾体类抗炎药的患者中，有高达 20 ％的人会发生胃溃疡，其中 1 ／ 10 死亡。
    使用非甾体类抗炎药容易发生消化道溃疡的高危患者包括：老年人、消化道溃疡病史、酒精过量、重要器官功能不全、长期大剂量用非甾体类抗炎药等。非甾体类抗炎药通过抑制前列腺素的生成，产生胃肠毒性反应。即使给予肠溶剂型的非甾体类抗炎药或非口服用药 ( 直肠、注射用药等 ) 也难以避免发生消化道溃疡的危险。非甾体类抗炎药的肾毒性易发生于老年人、合并肾脏疾病、合用肾毒性药物的患者。
    减少非甾体类抗炎药及对乙酰氨基酚不良反应的主要措施如下：
    1 、 选择适当的药物种类
    非甾体类抗炎药的不良反应发生及程度与用药种类有关 ( 表 13-1 ， 13-2) 。 COX-2 选择性抑制剂是新一代非甾体类抗炎药，其不良反应明显低于传统非甾体类抗炎药。 COX 有两个性质截然不同的异构酶，即 COX-1 和 COX-2 。 COX-1 主要在血小板、胃粘膜及许多正常组织中表达， COX-1 表达对保持胃和肾等器官功能平衡起重要作用。 COX-2 则通常在病变时被诱导表达，在炎症及肿瘤组织中应答性暂时表达。大多数非甾体类抗炎药在抑制 COX-2 的同时也对 COX-1 产生抑制作用，因而长期用药易出现不良反应。目前已批准用于临床的 COX-2 选择性抑制剂包括：塞来昔布 ( clelecoxib ，西乐葆， CLXB ) ，氯诺昔康 ( lomoxicam ) 。其他对 COX-2 的选择性抑制呈剂量依赖性的药物包括：美洛昔康 ( 莫比可， meloxicam ， MTX ) ，尼美舒利 ( nemesulide ) 。 COX-2 特异性抑制剂在与传统 NSAIDs 镇痛消炎作用相似的情况下，可以使严重胃肠毒性反应的危险性降低 54 ％，消化道出血的危险性降低 62 ％。该类药物主要适于需要长期用 NSAIDs 发生胃肠溃疡不良反应危险性高的患者，但有引起心血管并发症之虑，使用时应注意。
    2 、 长期用药控制用药剂量
    对 1985~1994 年 12 个研究的荟萃分析表明，不同种类的非甾体类抗炎药物均有胃肠毒性作用，而且其毒性反应与用药剂量关系密切。因此，为避免长期用非甾体类抗炎药发生不良反应的潜在危险，建议限制非甾体类抗炎药的用药剂量。根据临床经验，一般将非甾体类抗炎药的上限剂量限定为标准推荐用药剂量的 1.5~2.0 倍。美国 NCCN 癌症疼痛治疗指南提出非甾体类抗炎药的日限制剂量：布洛芬≤ 3.2g ／ d ，非诺洛芬≤ 0.2g ／ d ，舒林酸≤ 400mg ／ d ，对乙酰氨基酚≤ 4g ／ d 。

表 13-1 NSAIDs 对血小板功能的影响


表 13-2 NSAIDs 的胃、十二指肠毒性


    3 、联合 用药预防消化道溃疡
    为减少长期使用非甾体类抗炎药的不良反应，可以选择性联合使用抗酸剂、 H 2 受体拮抗剂、米索前列醇、奥美拉唑等药物。这些药物也可在一定程度上减少长期使用非甾体类抗炎药所导致的胃肠毒性反应。最新的研究还表明在使用非甾体类抗炎药物之前，进行抗幽门螺杆菌根治性治疗可使消化性溃疡的发生率明显降低。
    4 、注意合并症对用药的影响
    低血容量、低白蛋白血症等合并症也可能明显增加非甾体类抗炎药的肾毒性和耳毒性。
    综上所述，非甾体类抗炎药的不良反应发生及程度与用药种类有关 ( 表 4-1 ， 4-2) ，也与连续用药时间、剂量有关。低血容量、低白蛋白血症等合并症也可能明显增加药物的肾毒性和耳毒性。对需要长期用非甾体类抗炎药的患者，建议避免超量用药。

    （二）非甾体类抗炎药的滥用问题
    事实上，长期使用非甾体类抗炎药的负面作用容易被忽视。由于非甾体类抗炎药应用十分广泛，比较容易非处方获取药物，因此，非甾体类抗炎药出现滥用的机会可能相对较高。患者普遍容易接受非甾体类抗炎药，加之获取非甾体类抗炎药相对较容易，因此应重视此类药物的滥用问题。

二、辅助药物的不良反应
    用于疼痛治疗的辅助药物种类较多，而且辅助用药的种类选择、用药剂量及持续用药时间等问题尚缺乏统一的标准治疗方案。因此，合用镇痛辅助用药时，应注意药物的不良反应及防治。

    （一）抗抑郁类药
    三环类抗抑郁药是抗抑郁类药用于镇痛辅助治疗的首选药物。三环类抗抑郁药的种类很多，主要的常用药有：阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、多虑平、氯丙咪嗪等。该类药物主要用于神经病理性疼痛的辅助用药。三环类抗抑郁药的主要不良反应：口干、便秘、视物模糊、排尿困难、尿储留。三环类药物不能与单胺氧化酶抑制剂合用。
    氟西汀、帕罗西丁、舍曲林等新一代抗抑郁药物用于疼痛辅助治疗的作用尚待进一步证实，但这些新的抗抑郁药的不良反应明显低于传统的三环类抗抑郁药。

    （二）抗惊厥类药
    抗惊厥类药物主要用于神经病理性疼痛的辅助用药。用于镇痛辅助治疗的抗惊厥药物包括卡马西平、加巴喷丁、苯妥英等。该类药物的主要不良反应：恶心、呕吐、食欲不振、皮肤过敏反应、头晕、头痛，共济失调、嗜睡，疲劳、复视、眩晕、失眠、精神紧张。
    卡马西平长期用药可能发生低钠血症，其发生率为 5 ％。在用卡马西平治疗期间，若出现嗜睡、眩晕、虚弱、失眠、癫痫发作、晕厥或昏迷时，提示可能发生低钠血症，应及时检测血清电解质。由于该不良反应的临床表现无明显特异性，而不良反应的进展可能严重威胁患者的生命，因此服用卡马西平期间应常规检测血清电解质。

    （三）皮质激素类药
    糖皮质激素类药物用于疼痛辅助治疗，尤其是用于辅助治疗肿瘤侵犯中枢神经系统所致的疼痛。地塞米松、泼尼松是常用的糖皮质激素类药物。糖皮质激素用于生理剂量替代治疗时无明显不良反应，不良反应多发生于应用药理剂量治疗时，而且与用药疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等密切相关。

    （四）局部麻醉／抗心律失常类药
    用于辅助镇痛治疗的局部麻醉类药物及抗心律失常药物包括：利多卡因和妥卡尼 (tocainide) 。利多卡因和妥卡尼都属于 I B 类抗心律失常药物，具有局部麻醉作用。局部麻醉类及抗心律失常药物的不良反应与用药剂量有关。主要不良反应：头晕、头痛、眩晕、恶心、呕吐、倦怠、感觉异常、说话不清、肌肉震颤、周围神经炎、共济失调等。

    （五）双磷酸盐类
    双磷酸盐类药物主要用于由癌症骨转移所引起的骨疼痛，也用于骨质疏松所引起的骨疼痛。磷酸二钠和帕米膦酸二钠是常用于骨疼痛治疗的双磷酸盐类药物。该类药物不良反应相对较少。

三、镇痛药及辅助药联合用药的不良反应
    阿片类镇痛药与非甾体类抗炎药联合用药以及镇痛药与辅助药物联合用药可以明显增加镇痛效果。但是，联合用药同时也会因药物的相互作用与影响而增加不良反应的发生风险。因此，镇痛治疗联合用药时，均应酌情减量使用。
    1. 消化道溃疡：多种非甾体类抗炎药合用会显著增加发生胃十二指肠溃疡的危险或因此禁忌同时服用两种或两种以上的非甾体类抗炎药。
    2. 便秘：阿片类镇痛药与 5-HT 3 受体拮抗剂类抗呕吐类药物或阿片类药与抗抑郁类药联合用药可能加重便秘。
    3. 肝毒性：卡马西平等抗惊厥类药物与对乙酰氨基酚合用，尤其是单次超量或长期大剂量用药时，肝脏中毒的危险性增加，而后者的疗效降低。
    4. 肾毒性：对乙酰氨基酚与非甾体类抗炎药联合用药，尤其是长期大剂量用药时，可明显增加发生肾乳头坏死等肾毒性的危险。
    5. 排尿困难：阿片类药物与镇静剂类药及抗抑郁药类合用，可明显增加发生尿潴留的危险。
    6. 镇静：联合用药，如阿片类镇痛药与催眠镇静剂，抗呕吐类药物与催眠镇静剂，抗抑郁剂与催眠镇静剂，都可能明显增加药物的镇静作用，导致嗜睡、昏睡等过度镇静。
    7. 精神症状：三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。三环类抗抑郁药可降低癫痫阈值，从而降低抗惊厥类药物的作用。抗惊厥药物与局部麻醉类及抗心律失常药物合用可能加重精神症状及中枢神经系统不良反应。曲马多与作用于中枢神经系统的药物合用时，对中枢神经系统的作用可以增强。
    8. 凝血功能障碍：对乙酰氨基酚及非甾体类抗炎药与抗凝血药合用，可以使凝血时间更加延长。长期大量合用对乙酰氨基酚及非甾体类抗炎药，因可以减少凝血因子在肝脏内的合成，有增强抗凝药的作用，因此同时用抗凝血药时，应根据凝血酶原时间进行调整。
    9 、心功能异常：抗惊厥药物与局部麻醉类及抗心律失常药物合用可能增加心肌抑制作用，甚至导致心脏停搏。
    10. 呼吸抑制：阿片类药与抗抑郁类药联合用药可能加重呼吸抑制。
    11. 其他：阿米替林可能延长或增强卡马西平的作用，增强其毒性作用。

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禁忌两张或以上非甾体抗炎药合用有没有特殊情况？想请问下两张非甾体抗炎药合用是否增加疗效？还是只增加了副作用啊？比如：肩周炎，用双氯芬酸双缓释肠溶胶囊+美洛昔康片  是否不合理？