讨论儿童支气管炎用阿齐霉素+头孢克洛合理吗?

治疗儿童支气管炎,抗菌选用阿齐霉素+头孢克洛的治疗方案合理吗?

[ 本帖最后由 mrfy99 于 2007-7-20 20:42 编辑 ]

允许这样处方,但使用上,要先用头孢.再用阿奇.

小儿肺炎诊疗规范中提到这样的配伍，只能这样说建议先用头孢再用阿奇了。

但本人还是认为有点问题，这只是经验性的医学类规范，而且这类指南也好规范也好不会与药学会的专家组进行讨论的。其中理论支持也很少。

本区也讨论过其它一种指南上的配伍，其实是有潜在的致命的付作用的，就是丁卡+洁霉素。有空各位可以看看。

斑竹还不睡觉？？

阿奇霉素为抑菌剂,对革兰氏阳性菌较敏感，而就我院使用情况来看，其效果并不理想。用于呼吸道感染，主要以治疗支原体肺炎为其用途。支气管炎可单独使用头孢克洛治疗，联合阿奇没有实际意义。且阿奇霉素存在肝功能的影响以及胃肠道不良反应，儿童不宜常规使用。我院一般只用来治疗支原体、衣原体感染。

谢谢各位,我院儿科医生结合临床经验之谈,认为这样的配伍治疗效果比单用其中一样效果好很多,所以,目前这样的联合用药在我院比较常见,用药方案是头孢BID(早晚),阿齐(中午)QD,这样联合用药的治疗方案,我在一些公发表的医学杂志也有看见过,但究竟其临床治疗效果怎样,在你们所在的医院有经验么?

我们医院儿科医生较喜欢这种头孢类+大环内酯类的用法，支气管肺炎的患儿基本上是这样用。还有青霉素类和头孢类合用的情形也很多见。我觉得我们接受的教育是这样合用欠合理，可他们医师也堂而皇之地拿出他们的教材。真是公说公有理，婆说婆有理。

是不是该确定一下致病微生物？我院医生也喜欢将不同抗菌谱的药物联用，认为广谱就好。

这个问题不少论坛都讨论过。这种配伍在儿科诊疗常规中也提到过，使用方法建议先用头孢类再用阿奇。为什么呢？应该从理论上弄明白——大环内酯类和β－内酰胺类抗生素联用疗效 生物被膜理论。
       传统观念认为，红霉素等大环内酯类快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而β－内酰胺类属繁殖期杀菌剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。近年，这一观点受到质疑，大量的研究证据表明，二者联用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染，效果良好。有报道认为二者合用可提高治疗菌血症性肺炎的疗效，单用二者之一的对照组病死率明显高于两药联合组。专家认为，大环内酯类如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外20～30倍的浓度在巨噬细胞内聚集，待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来，对感染性疾病的治疗十分有利。同时，通过破坏敏感微生物的细胞壁和胞浆膜的完整性、影响细菌的主动外排系统，可保持药物菌体内的较高浓度，利于头孢曲松对细胞壁的破坏，从而杀灭细菌。大环内酯类与免疫系统的协同关系如促进单核巨噬细胞增生、吞噬，促进自然杀伤细胞活性、提高中性粒细胞（PMN）的趋化；尤其对细菌生物被膜的抑制作用，当细菌生物被膜被大环内酯类破坏后，更利于β－内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。有关专家建议，临床如对合用有顾虑，可调整给药顺序为先杀菌剂后抑菌剂。在疑
有细菌生物被膜存在的情况下，给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的β－内酰胺类联合的方法更为稳妥。

试析β-内酰胺类抗生素与大环内酯类抗生素联合应用的合理性
小夯
在儿科门诊治疗小儿呼吸道感染的给药方案中，常见Ⅱ/Ⅲ代头孢菌素与阿奇霉素等大环内酯类抗生素联合使用，有人曾对这种给药方案的合理性提出质疑，认为其有悖于快速杀菌类抗生素不得与快速抑菌类抗生素联合使用的传统观念。这种由来已久的观点源于早年曾有报道表明，青霉素（快速杀菌剂类抗生素）联合金霉素（快速抑菌剂类抗生素）临床治疗肺炎链球菌脑膜炎，病死率为71.4%，较高剂量单一青霉素治疗（病死率30.2%）显著为高，且动物实验研究表明，四环素类与青霉素联合，可使后者抗菌作用降低，故而将此两类抗生素列为配伍禁忌。但关于β-内酰胺类和大环内酯类联合用药则迄今未见拮抗作用的报道。《实用抗菌药物学》指出：“以上多次动物实验系在特定条件下进行，与临床上的实际情况有很大不同。临床应用抗菌药物时，第一类的个别剂量一般较大，故即使与第三类合用，也极少发生拮抗作用。”
近年，大量的研究证据表明，β-内酰胺类和大环内酯类联用在治疗许多感染，尤其是一些严重的或难治性感染时效果良好。有报道认为二者合用可提高治疗菌血症性肺炎的疗效，单用二者之一的对照组病死率明显高于两药联合组（P=0.02）[2]。
美国72家非教学医院的前瞻性研究表明，β-内酰胺类（II/III-代头孢菌素或β-内酰胺类＋β-内酰胺酶抑制复方制剂）联合大环内酯类占各用药方案的22.8％，影响预后的多因素分析显示此种联合方案在非ICU的社区肺炎OR值为0.4（95％CI0.2－0.8），统计学上有显著差异，结论认为β-内酰胺类联合大环内酯类是社区肺炎最佳经验性治疗方案，可以显著降低病死率，并缩短住院时间。郑匀江[3]等测定了阿奇霉素与头孢三嗪钠（菌必治）的体外联用对铜绿假单胞菌及肺炎克雷氏菌的抗生素后效应（PAE），显示二者联用PAE较单用显著延长，对临床的联用方案进行了积极的肯定[4]。肖伟[5]等报道称，阿奇霉素与头孢曲松联合应用，能够使金葡菌的MIC降低一个稀释倍数以上，未降低者亦保持原两药中一个较低的MIC，呈现加乘的抗菌作用。在最近几年的指导性文献中，在这方面的理念也有明显改变，如中华医学会呼吸病学分会在其制定的社区获得性肺炎诊断和治疗指南(草案) 中，将β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者患有肺炎时的经验性治疗措施之一。2003年美国感染病学会（IDSA）《成人社区获得性肺炎治疗指南》中也特别强调这一新趋势[6]
。

在临床实际工作中，通常是以抗生素的经验治疗取代针对明确病原体的理想化治疗，且治疗方案随着近年来细菌耐药率的上升和非典型病原体感染率增高等趋势而变化。专家认为，大环内酯类与β-内酰胺类联用拓宽了抗菌谱，尤其是存在一般细菌合并衣原体、支原体或军团细菌等非典型病原体的重症感染时，两者的合用可见相得益彰之功，能减少耐药菌的产生，减少各自抗生素的用量，且不良反应的发生率与单独用大环内酯类相比无显著差异（P＞0.05）[7]。
同时，大环内酯类抗生素能够抑制细菌生物被膜的形成，影响细菌的主动外排系统[8]。细菌生物被膜是细菌在生存不利的条件下，通过黏附组织和其它物质表面分泌的多种糖蛋白形成的类凝胶状态生物被膜，其可阻止和抑制巨噬细胞、白细胞、抗体及抗生素侵入，导致感染反复发生。大环内酯类抗生素通过抑制细菌多糖蛋白复合物（GLX）合成途径中二磷酸甘露糖脱氢酶的活性而抑制细菌生物被膜的形成，从而增强β-内酰胺类药物的渗透性，形成较高的菌体内浓度，产生协同抗菌作用。
另外，如红霉素、克拉霉素等十四元大环内酯类抗生素，除抑制细菌蛋白合成外，还与免疫系统存在协同关系，具有促进细胞免疫功能，如促进网状内皮细胞增生、单核巨噬细胞吞噬，增强自然杀伤细胞活性、提高多形核白细胞的趋化性等，增强机体的免疫力。阿奇霉素等具有很强的细胞穿透作用，能以高于细胞外20～30倍的浓度在巨噬细胞内聚集，待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来，在感染部位达到较高浓度，通过影响细菌毒性因子或下调致炎细胞因子和吞噬细胞的氧化产物而起到明显抗炎作用[9]。
大环内酯类抗生素具有独特的药代动力学特性（肺、前列腺等组织浓度高于血药浓度）；能抑制呼吸道粘液分泌，减少哮喘患者痰液，改善化脓性鼻炎患者鼻腔粘液质量[10]；且可抑制嗜酸性粒细胞释放1L-8，阻碍嗜酸性粒细胞在气管内聚集，利于支气管哮喘治疗。这些特点均能弥补β-内酰胺类抗生素的不足，利于疾病治疗。
综上所述，β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联合应用作为重症、难症或者考虑为混和感染的经验性治疗是合理、有效、安全的。但应严格掌握适应症，特别是应尽量取得细菌和药敏试验的结果来指导临床选择抗生素。临床如对合用存有顾虑，可调整给药顺序，先给予杀菌剂后给予抑菌剂，或在在疑有细菌生物被膜存在的情况下，给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的β-内酰胺类联合应用的方法更为稳妥。
参考文献
[1]戴自英主编.实用抗菌药物学[M].第二版.上海:上海科技出版社.1998
[2]Water GW,et al.Arch Intern Med 2001;161:1837-1842
[3]郑匀江,刘强.菌必治与阿奇霉素合用的体外抗菌后效应探讨. 陕西医学杂志,2005,34(6):765-766
[4]王浴生.抗生素后效应及其临床意义[J]中国抗生素杂志,1996,21(4):306
[5]肖伟,于秀娟.阿奇霉素与头孢曲松的联合抗菌活性.中华检验医学杂志,23(2):117-118
[6]Mandell LA,et al.Clin Infet Dis 2003;37;1405-1433
[7]丁敏.阿奇霉素配伍头孢类抗生素治疗小儿急性下呼吸道感染56例. 陕西医学杂志,2006,35(5):595-596
[8]王睿,裴斐,柴栋,等.克拉霉素对铜绿假单胞菌生物被膜的影响.中国抗生素杂志,2002,227(5):293-297.
[9]高兴斌,王淑琴.大环内酯类抗生素治疗呼吸系统疾病应用进展.中国基层医药,2005,12(10):1443-1444
[10]周向东,李升锦.大环内酯抗生素抑制气道粘液高分泌的分子机制.中国抗生素杂志,2002,27:354

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