乙型肝炎抗病毒治疗的适应证

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乙型肝炎抗病毒治疗的适应证

北京地坛医院  蔡晧东

近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的研究进展，人们越来越认识到抗病毒治疗的重要性。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：《指南》）中指出：“慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”“慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。”本节的重点是讨论乙型肝炎抗病毒治疗的适应证。 一、乙型肝炎治疗的难点 乙肝是在全世界广泛流行的一种传染病，但到目前为止，还没有一种药物能够杀死或消灭乙肝病毒，使慢性乙肝病毒感染者痊愈。乙肝治疗为什么那么难呢？ 1．乙肝病毒的原始模板cccDNA很难清除 这首先要从乙肝病毒复制说起。乙肝病毒颗粒由外膜和内核两部分组成，完整的乙肝病毒颗粒是直径42纳米的球形（图1），病毒的外膜厚7纳米，由蛋白质和膜脂质组成，称作乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。病毒的中心部分直径约28纳米，为病毒的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg），内核中心含有病毒基因（HBV DNA）和DNA聚合酶（HBV DNA-p）。 HBV DNA是由两条螺旋状DNA链围成的环形结构。这两条DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链”。较长的负链已经形成了完整的环状；较短的正链没有封闭，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为“模板”复制、延长，形成完整的环状。这样，乙肝病毒基因就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称作共价闭合环状DNA，即cccDNA。cccDNA是病毒复制的“原始模板”。“模板”形成后，病毒基因会以其中的一条cccDNA为“模板”，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒颗粒。新的病毒基因再从肝细胞中释放出来，感染更多的肝细胞（图2）。HBV DNA聚合酶作用就是“催化”乙肝病毒基因按照一定的“模板”复制出螺旋状的病毒DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒复制就会停止。 图2. 乙肝病毒的复制 这种cccDNA的寿命很长，几乎和肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共存亡”。因此，它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。目前只能期望一些抗病毒药物能长期抑制它们的复制，一点一点把它们消耗干净（耗竭）。近来，有科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞里的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。 2．目前的药物只能抑制病毒复制 目前的乙型肝炎抗病毒药物分为两大类：干扰素和核苷（酸）类似物。在我国被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物有：普通干扰素（interferon，IFN）和聚乙二醇干扰素（Peginterferon，PEG-IFN）、拉米夫定（lamivudine）、阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil）、恩替卡韦（entecavir）和替比夫定（telbivudine）。在国外正在研究的药物有替诺福韦酯（tenofovir disoproxil）和恩曲他平西（emtricitabine）。 干扰素是一种糖蛋白，它并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过加强人体自然杀伤细胞的活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体细胞免疫功能，诱导细胞内产生抗病毒蛋白等免疫作用，抑制乙肝病毒的复制。而目前的核苷（酸）类似物有抑制HBV DNA聚合酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒。 3．乙肝病毒很容易发生变异 HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S/S区、前C/C区、P区和X区。前S/S区编码大（前S1、前S2及S）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C/C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白（图3）。 前C区和基本启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前C mRNA的转录，降低HBeAg合成。 S区变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBV DNA常<104拷贝/ml）。 对于抗病毒药物来说，最重要的是P区的变异。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在的部位，核苷（酸）类似物就是作用于该部位达到抑制病毒复制的目的的（图4）。P区变异主要见于POL/RT基因片段（349～692aa，即rt1～rt344）。长期使用拉米夫定治疗后，病毒就会在P区的酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸（YMDD）位点发生变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株，乙肝病毒就对拉米夫定产生了抗药性（耐药）。 图4. 几种核苷（酸）类似物在P基因区常见的变异位点 当病毒变异后，别说一些药物可能对它们失效，就连人体免疫系统也常常不能识别它们，只能任凭它们“藏”在肝细胞内作恶。 4．难以打破的人们免疫耐受状态 乙肝病毒感染的年龄是发展成慢性乙肝病毒携带者的重要相关因素。在子宫内感染的胎儿，出生后几乎100%发展为慢性乙肝病毒携带者；若新生儿期感染，则有90%的孩子转为慢性；随着年龄的增长，这个比率很快下降，＜2岁时为75%～80%；3～5岁时为35%～45%，6～14岁时为25%；成年以后，绝大多数人体都能抵御乙肝病毒感染，清除病毒或只表现为急性肝炎，只有3%～5%免疫力低下者才会转为慢性。这是因为在婴幼儿时期，机体的免疫功能还没有发育完善，没有识别和清除乙肝病毒的能力，这时感染了乙肝病毒，机体的免疫系统就“默认”了它们，与它们长期“和平共处”，形成所谓的“免疫耐受”状态，成为慢性乙肝病毒携带者。而绝大多数慢性乙肝病毒感染者都是自幼感染的。这种免疫耐受状态是很难打破的。因此，免疫系统都“懒”得对乙肝病毒发动“战争”，光凭药物的力量根本不行。 基于以上特点，使乙型肝炎的抗病毒治疗具有难治性、长期性的特点，且有不断发生病毒变异所致的耐药等难题尚未完全解决，因此需要掌握一定的治疗时机（适应证），以达到制最大限度地长期抑制或消除HBV的目的。 二、抗病毒治疗的一般适应证 慢性乙肝病毒感染后的自然史分为四期（图5）。了解慢性乙肝病毒感染后的自然史可以使我们更好地理解我国《指南》中提出的慢性乙型肝炎治疗的适应证。 第一期是免疫耐受期。其特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA滴度较高（>105拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学无明显异常，即慢性HBV携带者。 第二期是免疫清除期。免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，免疫系统不断完善，则可能进入免疫清除期。免疫清除期表现为血清HBV DNA滴度>105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/AST持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现，即慢性乙型肝炎。 图5. 慢性乙肝病毒感染的自然史与治疗时机 第三期是非活动或低（非）复制期。尽管免疫系统完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系统有时也会抑制乙肝病毒的复制，使其处于低活动状态。因此表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT/AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在这一期内，每年有1%～2%的感染者病毒完全被清除，乙肝表面抗原自然阴转，表面抗体出现。但也有4%～20%的感染者体内病毒再活动进入第四期。 第四期是乙肝病毒感染的再活动期。无论是围生(产)期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动。前C或C区启动子变异的感染者乙肝血清学检测表现为HBeAg阴性，HBV DNA常常处于低-中复制状态(在104～106拷贝/ml，甚至<104拷贝/ml)，但ALT异常。两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 我国的《慢性乙型肝炎防治指南》（简称：《指南》）提出，慢性乙型肝炎的一般适应证包括： ①HBV DNA≥105拷贝/ml （HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml）； ②ALT≥2×正常值上限（upper limits of normal，ULN）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； ③如ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死。 具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。因此，乙型肝炎抗病毒治疗的适应证即为慢性乙肝病毒感染自然史中的第二期和第四期（图5）。 三、关于乙肝病毒携带者的治疗问题 《指南》把乙肝病毒携带者分为慢性乙肝病毒携带者和非活动性乙肝表面抗原携带者两类。后者无须治疗已成为共识，但前者治疗与否仍有较大分歧。 “主治方”认为：①乙肝的预后与乙肝病毒复制状况有关，抗病毒治疗可以有效地抑制乙肝病毒复制，改善肝纤维化，缓解肝病进展。②ALT水平与肝脏坏死程度有时并不一致，一些ALT正常、HBV DNA水平较高的患者肝活检显示有程度不等的炎症坏死，12%～43%可出现2级以上纤维化。③目前已经有多种抗病毒药物上市，持续的病毒抑制有可能达到清除乙肝病毒的目的。 “不主治方”认为：①乙肝的预后与病毒复制状况有关，但病毒复制不是唯一的因素。在预测乙肝病毒感染者临床转归的众多因素中，e抗原和ALT均与肝硬化和肝细胞癌的发生密切相关，而一些医生将HBV DNA水平分层研究后发现，HBV DNA水平为105～107拷贝/毫升时，肝癌死亡风险最高；当HBV DNA≥108拷贝/毫升后，肝癌死亡危险反而下降。其原因在于：HBV DNA处于105～107拷贝/毫升的这部分病人处于免疫清除期，ALT异常；而HBV DNA≥108拷贝/毫升的患者多处于免疫耐受期，在一定时期内其肝癌发生的风险反而不高。②慢性乙肝病毒携带者抗病毒治疗的疗效差，长期治疗存在着病毒变异、停药反跳等尚未完全解决的难题。③ALT异常是慢性乙肝患者发展为肝硬化最重要的因素，绝大多数ALT长期正常的HBV感染者不伴肝损害或肝损害轻微，这部分患者预后良好。④我国的乙肝病毒感染者中大多数为母婴传播，儿童期感染乙肝病毒后，绝大多数表现为免疫耐受、ALT正常、肝脏炎症反应轻或无。如果说这类患者需要治疗，除了肝穿刺外，无法确定抗病毒治疗开始的时间，且肝穿刺这类带有损伤性的检查不可能频繁进行。⑤我国ALT正常的乙肝病毒感染者群体庞大，在目前上市的抗病毒药物种类有限，缺乏足够依据的情况下进行抗病毒治疗，无疑会增加患者和国家的经济负担。 因此，目前多数学者主张，对慢性乙肝病毒携带者应加强监测，暂不治疗。但有以下指征者可以进行肝穿刺：①有明显临床症状，但肝功能正常者；②有明显B超等影像学改变，但肝功能正常者；③肝功能长期在正常值上限波动，没有超正常值上限2倍以上者；④需要排除其他肝病者；⑤有其他医生认为应该进行肝穿刺的指征者可以进行肝穿刺检查。如果肝脏病理炎症坏死程度≥G2，则可以考虑使用抗病毒药物治疗。 目前我们虽然有了一些抗乙肝病毒药物，阻断了慢性乙型肝炎患者的病情进展，改善了肝脏组织学的病理损伤，但治疗药物的种类有限，并且存在着疗程不确定和长期治疗导致病毒耐药的问题。因此，按照我国《指南》的要求规范治疗，不滥用药物，加强患者教育，提高患者治疗的依从性，减少耐药的发生，使慢性乙型肝炎患者从抗病毒治疗中获得最大的益处是非常重要的。

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