中药注射剂：在危机中前行

中药注射剂：在危机中前行 ---中国医药报20081030

　　□本报记者  王华锋


　　短期影响难以避免

　　诸多问题不容忽视

　　日前，卫生部召开紧急电视电话会议，通报了陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注射液(批号为071001)后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿于10月11日死亡的事件。就在半个月前，云南省红河州6名患者在使用完达山制药厂生产的两批刺五加注射液后出现严重不良反应，其中有3例死亡。

　　继2006年“鱼腥草注射液暂停使用”引发行业阵痛后，中药注射剂的安全性与有效性再次受到广泛关注，中药注射剂安全性保障、疗效是否确切成为时下的热门话题。

　　短期影响难以避免

　　“从1940年生产出第一个品种到如今，中药注射剂市场发展迅猛，规模已过百亿元。”据湖南尔康制药有限公司副总经理王向峰介绍，目前，中药注射剂已成为中药产业的重要组成部分和新的经济增长点。有资料显示，近年来，我国每年使用中药注射剂的患者达近3亿人次；中药注射剂产品已经覆盖了全国21个省市的1400多家医院，使用普及率较高，主要应用在心脑血管疾病治疗、抗肿瘤、呼吸系统疾病治疗等领域。据统计，1999年~2006年，全国中药注射剂市场的平均增长率超过30%。

　　四川乐山三民药物科技开发有限公司总经理罗明生表示，较之于传统中药的丸、散、汤剂，中药注射剂起效快，疗效确定，且不存在肝肠循环吸收的口服药的缺陷，对于口服生物利用度不高的患者（如不能口服给药的病人）可以产生局部定位作用。也正是由于具有这一优势，我国20世纪60年代研发的一大批中药注射剂至今仍在临床一线上广泛使用。

　　“2006年鱼腥草注射液事件发生后，国家食品药品监督管理局当即叫停鱼腥草注射液等7个注射剂品种，数百家相关生产企业停产，仅当年鱼腥草行业就大概亏损20亿元。眼前这两起事件的影响程度虽不及鱼腥草注射液事件，但其短期影响难以避免。”山东步长制药有限公司副总经理王明耿表示，两起事件发生后，在A股市场，天士力药业和康缘药业由于产品中包括中药注射剂而被“错杀”。而部分企业生产的茵栀黄口服液最近也销量大减。尽管如此，王明耿还是相信，中药注射剂不会因为短期事件的影响而停止发展步伐。在某些疾病治疗领域，中药注射剂具有西药不可替代的优势，且发展中药注射剂是国家中药现代化战略的重要组成部分，未来中药注射剂市场仍将保持高速增长趋势。

　　诸多问题不容忽视

　　“中药注射剂不良反应事件现在被炒得沸沸扬扬，整个行业受到不同程度的牵累。作为我国独创的现代化中药新剂型，推行中药注射剂本身并没有错。但是，目前存在的一些问题也须引起高度重视。”江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟表示，对中药注射剂应进行客观的分析，尤其是应该把新老品种分开看。由于历史原因，部分传统中药注射液品种质量标准较低，可控性差，且上市前临床试验有局限性，上市后再评价不足，以及临床使用不规范等都是中药注射液不良反应的“罪魁祸首”。

　　据悉，目前我国已有中药注射剂批准文号１2０多种，其中一半以上的品种基本上是２０世纪８０年代以前研制的，其质量标准多为部颁标准升国家标准。在当时的情况下，中药注射剂有效成分不清，含量低，质量可控性差。比如现在执行的鱼腥草注射液的质量标准是1998年修订后的质量标准，只能对一个成分进行控制，而鱼腥草注射液中含有多个成分，因此不能更好地控制产品质量。纵观其他中药注射液的质量标准，除止喘灵注射液和双黄连针（冻干）等4种中药注射液被2005版《中国药典》收载，少数品种被卫生部药品标准收载外，绝大部分品种还只是有地方省市药品标准，且相当一部分中药注射液对反映其产品内在质量的重要指标——主要有效成分的含量也未作规定，其水平还停留在上世纪70年代的水平上。尽管目前对其进行了地标升国标的工作，但补充内容所做的研究工作，尤其是安全性方面的工作极为有限。

　　在河南省医药设计院工程师高歌看来，我国中药注射剂上市前的临床试验存在较大的局限性。这种局限性主要表现为临床试验病例量较少、试验过程短（观察期相应较短）、受试者遴选面窄、用药条件控制相对严格等，这使得许多药品发生的不良反应难以被察觉。不良反应即使被发现，人们对其了解也极不深入。据悉，我国药品上市前的临床过敏试验仅需500例，而一些发达国家要做到5000例左右，是我国的10倍。中药注射剂上市之后，面对的是用药病例数增加、患者和疾病呈多样化等情况，一些隐藏着的不良反应将会因不可控因素(如年龄差异、性别差异、体质差异、用药方法和用药剂量、药物间相互作用等)的影响骤然增加而逐渐显现。

　　从研究到生产，中药注射剂药物科技含量高，产品风险性大，因此加强对原有中药注射剂品种的再评价尤为重要。王明耿表示，由于我国药品不良反应监测起步晚，基础薄弱，药品上市后再评价工作还存在许多不规范和不完善之处。而宣传、培训普及工作尚未到位，药品生产和经营企业、医疗与预防保健机构的人员还没有充分认识到不良反应的危害性及监测的必要性，一些医务人员常常将不良反应误认为是医疗事故或个体差异而未主动报告，一些药品生产和经营企业则将不良反应看成药品质量事故而不愿意主动报告。

　　“中药注射剂的问题一般发生在临床用药规范性较差的县乡两级医院，医源因素导致不良反应发生应引起重视。”北大世佳研究中心周亚伟副主任表示，在综合性医院里，中药注射剂基本上都是西医大夫用，他们在使用中缺乏中医理论指导，且往往中西药联合使用。这样一来，一旦出现药物不良反应，则难以追查到具体环节。每种药品都有一定的适应证，中药注射剂应按辨证施治的原则使用，否则易发生不良反应。如双黄连注射剂适用于外感风热、邪在肺卫、热毒内盛者，如果用于风寒型感冒，则效果不佳且易引发不良反应。再者，能口服用药就不注射给药、能用一种药就不用多种药的基本用药原则已被不少医生淡化。目前，一般的上呼吸道感染病人在使用抗生素、抗病毒等西药的同时加上中药清热解毒剂静脉输液的现象十分普遍。这些都极易导致药品不良反应发生。

　　规范发展成为关键

　　“对中药注射剂不能‘一棍子打死’，应坚持‘谁有病，谁吃药’的原则，进行有针对性的整顿。同时，政府还应在注册审批、产品质量标准、上市后再评价、临床用药等方面严格规范市场，以科学负责的态度对待中药注射剂的发展。”在谈到如何积极应对中药注射剂不良反应问题时，中国中药协会秘书长王桂华强调。

　　萧伟认为，政府应在提高中药注射液审批门槛的同时，建立健全相关机制，鼓励企业加快提高传统品种质量标准，淘汰疗效差、安全性不佳的中药注射剂，从源头上杜绝质量安全隐患。2007年12月6日，国家食品药品监督管理局即颁布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》（以下简称《要求》）。有专家表示，该《要求》门槛很高，只要严格执行，中药注射液制备工艺落后、质量标准欠缺、临床疗效不确定等问题都有望得到解决。比如，针对中药注射剂成分复杂、有效成分尚不清楚的问题，《要求》明确规定：注射剂中所含成分应基本清楚；应对注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究；有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应不少于90%；多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%。这意味着粗提物不能再做注射剂，注射剂必须由经过纯化的天然产物制成，这比以往的规定严格了很多。

　　王明耿表示，对于中药注射剂的再评价，要在建立适合中药注射剂特点的评价体系的基础上进行，即建立符合中药注射剂特点的安全性评价、有效性评价、质量可控性评价、药物经济学评价的技术要求和标准。中药注射剂上市后，企业应对自己产品的安全性、药物组成、制备工艺、质量标准和功能疗效等各个环节进行再评价，以减少产生质量问题和不良反应的不确定因素。

　　“企业要加强学术推广，针对临床医生开展宣传教育，指导医生正确规范地使用中药注射液，以保证处方质量和临床效果。”浙江中医药大学副校长连建伟教授表示，在规范中药注射液临床使用方面，企业应重视药品说明书的规范化。很多中药注射剂说明书内容简单，概念模糊，项目不全。如很少有产品说明书提及不良反应或仅轻描淡写地描述不良反应；有近半数中药注射剂只用中药材名称或化学成分的有效部位、单体成分标示主要成分，缺乏对原材料、是否含有其他有效成分、配伍禁忌、不适宜人群等进行描述，这极不利于医生和患者了解、合理使用中成药。规范制作说明书则可提醒使用者防范不良反应的发生。

"中药注射液品种质量标准较低，可控性差，且上市前临床试验有局限性，上市后再评价不足，以及临床使用不规范"等原因是正常中药注射剂出现危机的原因，若要实现中药现代化，必须提高药品的质量，质量是第一要素。

今天下午在听吴永佩教授关于反对医院托管的相关报告时，有参会代表提出了关于中药注射剂安全性如何监管的问题，吴老一语惊人---------向北京协和医院学习，对中药注射剂统统说“NO”，一句话，拒之门外，一律不用，这样一刀切，怕也不是办法？

积极开展临床再评价才有可能挽救目前脆弱的中药注射剂！

关于中药注射剂的安全问题：我院于一个月前召开了药事会专题讨论。会议决定四个字：限制.   选择  限制门诊使用 。选择大厂家几个安全品种。
我于2008年 8月在中国医院药学杂志上发表了中药注射剂说明书存在的问题分析一文;71分说明书无一分规定项目内容完整。其中临床实验项目全部为0   最高缺项达12项之多。实在堪忧

中药的各种现代剂型普遍缺乏临床资料研究数据,而中国的老百姓,甚至中药专业工作者同样缺乏这种现代意识,认为这样才是保持中医药特色,这是普遍的主观原因.

最好能控制中药注射剂药动学和药效学系统研究。

中药注射剂一概说“no”，不是科学的观点。中药、西药都有不安全性，没有谁比谁更安全的确切数据比较，只有合理地使用，才可以确保安全性

加大中药注射剂内含物基础研究的力度。力争分阶段对单味中药注射剂每个内含成分进行研究，并结合药理、毒理及临床对有效成分和产生毒副作用的成分给予定性和定量。对复方中药注射剂，在尚不清楚全部化学成分的情况下，利用现代色谱、光谱、波谱、质谱等仪器结合化学计量学等其他学科分析所得物质群指纹图谱，实现对物质群整体的控制，着重对其中活性成分的含量进行测定。