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2021-3-23 16:35 |
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一、药物基因组学的 诞生
药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的新学科。早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应。例如，由胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长；抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的基因有关，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性降低时可引起抗疟药的溶血作用；外周神经病变的病人，对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰代酶的基因有关。这些发现表明，由于编码药物代谢酶基因的多态性，可导致它所编码的酶具有不同活力，从而引起相关药物的不同反应。20世纪70年代开始分子遗传变异的研究，杰弗里提出基因中每100个碱基中就有1个呈现变异；到20世纪80年代后期，科学家们把这些差异引进药物遗传学。
20世纪末，随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体的许多基因参与药物的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用。所以，基因的多态性导致药物反应的多样性，从而为从基因组水平研究药物反应的个体差异奠定了基础，药物基因组学随之从药物遗传学基础上脱颖而出。
堪与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”相媲美的“人类基因组计划（HGP）”自1990年启动以来，目前基因测序工作已基本完成。这一跨世纪工程完成以后，有关人类生长、发育、衰老、遗传的秘密将被揭开。与此同时，基因诊断、基因治疗和药物基因组学也应运而生，将成为21世纪诊治疾病的主要手段和方法。
二、药物基因组学的概念
药物遗传学（Pharmacogenetics）是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。药物基因组学（Pharmacogenomics）是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。
三、药物基因组学的基础
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药物遗传多态性可表现为药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素Ｐ４５０）的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如Ｐ－糖蛋白）的多态性以及药物作用受体或靶位（如β２肾上腺素能受体）的多态性等。这些多态性的存在可能导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
基因的多态性，最常见的形式是单核苷酸多态性（SNP）。SNP是指同一位点的不同等位基因之间个别核苷酸的差异或只有小的插入、缺失等。
SNP主要从两个方面导致人类个体的多样性，一是编码区SNP（cSNP），cSNP可以改变基因的编码，使得基因表达的蛋白质中某些氨基酸发生变化而影响其功能；二是调节区SNP（rSNP），它往往影响基因的表达和调控，使得基因的表达量产生变化。
阐明SNP与药物反应之间的关系已成为目前后基因组学的一个重要研究方向。快速、准确的基因多态性检测对药物的开发研究、药物的毒理实验、改善药物的临床实验、监测药物的有效性和安全性都具有重要的作用。目前，全球范围内广泛开展的SNP检测，特别是一些疾病相关基因的检测，为药物基因组学的发展奠定坚实的基础，展现了迅速发展的前景。
四、药物基因组学的检测方法
药物基因组学开辟了一个崭新的领域,不同于一般的定位克隆和EST测序等基因学研究，规模和个体范围上都很大,不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变但任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。药物基因组学将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
药物基因组学的实施，有赖于广泛、高效的检测。药物基因组学将基因组技术，如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等用于药物的研究开发及更合理的应用。基因检测等技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件，可用高效的测定手段如凝胶电泳技术、聚合酶链反应、等位基因特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测技术，来检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分布、排泄相关的基因变异。目前，基于SNP的连锁图谱开始构建，人们可利用SNP作为工具对药物反应相关基因进行关联分析，即：检测某个或某些SNP在不同药效反应人群之间分布频率的差异，用以测定与药效相关的基因；基因表达谱的研究，可以探讨与疾病有关的基因和解明药物的作用机理；差异基因表达（DGE）解析，使用DNA芯片/DNA微阵列技术，于固相上配置数千至数万个基因，与标记探针杂交，探针中各个基因的表达量是已知的，因此与疾病相关的基因群网络、药物作用、毒副作用的机理也可得到清晰的解明。如果能将所有SNP全部信息载入DNA芯片上，就可制造出“基因组扫描仪”，用来扫描各个个体，并分析它们在基因组成上的差异。随着高通量、高灵敏度和特异性的检测技术的发展，药物基因组学在临床合理用药中的应用显示出广阔的前景
五、药物基因组学的主要研究内容
药物基因组学提供了一系列的全新的药物效应基因（drug-response gene）。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，也是药物基因组学的研究关键所在，是确定病人如何产生药物疗效、疾病亚型分类的依据、毒副作用的基础。这些基因大致上可分为三大类。第一类，编码一系列肝脏酶，它们与药物的代谢有关，被称为细胞色素p或CYP酶，这很容易理解这些基因是如何影响病人对药物的作用。第二类，药物效应基因是和疾病本身联系的，很明显这一组遗传成分引起了疾病，而这些疾病的分类似乎逐步增加。第三类，药物效应基因是基因的表达产物蛋白质，它们既不和疾病本身也不和药物代谢相关，而是在病人服用药物的过程中引起副作用。
据1996年对治疗药物相关靶的广泛分析，药物作用的分子靶约为500个，其中细胞膜受体，大多为与G蛋白偶联的受体，占总靶位的45％，酶占全部药物作用靶位的28％。英国遗传学家Sewall Wright的早期研究工作表明，在多因素疾病中起作用的基因数量并不多，最近的研究估计，每一种疾病的相关基因的数目在5～10之间。根据多因素疾病的盛行和严重程度以及当今工业社会引发的那些疾病来看，这个数字在100～150之间。那么与疾病相关的基因可达到500～100个。并非每个“致病基因”都能独立地成为药物作用的靶，而且其功能可与那些在生理或病理过程中起信号传导和调控的其它蛋白相关联，因此这些可作为药物作用的靶位蛋白可能是致病基因的 5～10倍，那么潜在的药物作用靶就有5000～10000个，换句话说，至少10倍于目前的分子靶位可被开发用于药物治疗。
（一）药物代谢酶基因多态性
药物代谢体内过程的第1相需有药物代谢酶的催化，其中最主要的代谢酶是细胞色素P450酶系。目前已发现至少有357个CYP基因和33个假基因，其中有显著意义的遗传多态性的酶有CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19/C9、CYP1A2、CYP2E。催化第2相反应的酶主要是硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）、N－乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽S－转移酶（GST）等。这些酶的基因差异影响到酶的作用时，就会影响药物的疗效和不良反应。例如，抗高血压药异喹胍，由于基因变异会导致慢代谢，在英国一项临床试验中，使用异喹胍治疗高血压时引起一个患者死亡，其后发现这个患者对这种药物几乎不能代谢；抗结核药异烟肼，对慢代谢型病人血药浓度维持时间长，易蓄积而发生外周神经炎；β－受体阻滞药普萘洛尔，不同个体的血药浓度最多可相差20倍。
硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）在巯基嘌呤、硫唑嘌呤等药物的代谢中起着重要作用，如治疗白血病的6－硫基嘌呤，在体内主要是由TPMT代谢的。TPMT基因中至少有4种等位基因的变异体，从而导致药物代谢的多样性，并影响药物的生物活性和细胞毒性。群体研究表明，人群中89％的人为高TPMT活力，11％的人为中等活力，0.33％的人TPMT活力极低或缺失。高TPMT活力的人代谢很快，常需调高剂量；活力极低或缺失者，代谢非常低，即使很小剂量也会中毒。
N－乙酰基转移酶（NATs）有NAT1和NAT2。NAT1的底物有对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸等，其多态性形态至少有17种；NAT2的底物有异烟肼、普鲁卡因胺、肼屈嗪、磺胺类等，其多态性可导致两种代谢方式，即快乙酰化型和慢乙酰化型。在用氨萘非特治疗癌症时，快乙酰化型病人的骨髓毒性比慢乙酰化型者高得多。
（二）药物受体基因多态性
药物受体基因的多态性与药物的作用密切相关。最重要的药物受体是G蛋白偶联受体，它的种类很多。
β2－肾上腺素受体是其中研究较多的一类。它有3种多态性（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）可改变受体功能。具有16Gly多态性的哮喘患者，比具有16Arg的患者对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏感增加。与纯合的16Gly相比，纯合的16Arg和杂合的16Arg对沙丁胺醇的反应分别高5倍和两倍。
5－羟色胺（5－HT）是一种神经递质，参与许多正常生理活动，5－羟色胺载体基因启动子的多态性可引起该载体基因表达异常，从而影响到某些与5－HT有关疾病治疗的反应。5－HT1B受体124位的变化，就可引起一条氨基酸链对偏头痛治疗药物舒巴坦的亲和力增加两倍，而亲和力的增加就会导致药物的不良反应，使小部分病人可能出现冠状动脉痉挛。
维生素D受体（VDR）为细胞内受体，是一种配体依赖的核转录因子。VDR基因多态性与骨质疏松症、关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关。VDR基因按其有无限制性内切酶BsmI位点，其基因型可分为B型（BsmI－）和b型（BsmI＋）两种。用维生素D和安慰剂做对比试验，结果BB基因型受试者骨密度增加4.4％，Bb型增加4.2％，而bb型反而减少0.3％。
血管紧张素转换酶（ACE）基因，有两种变异取决于287位的碱基对插入与否，即插入状态（I－form）和消除状态（D－form）。具有D/D基因型的个体，ACE表达水平比I/I基因型高25％～200％。在蛋白尿性肾小球疾病患者中，应用ACE抑制剂（ACEI）依那普利后，带有缺失基因型的病人蛋白尿与血压无改善，而在插入基因型的病人中两者均显著降低。
（三）药物转运基因和疾病通路基因多态性
许多药物是通过细胞膜上的载体主动转运而进入体内的。这表明，药物转运基因与药效之间也有非常密切的关系。P－糖蛋白是一种重要的膜载体，它是由MDR－1基因编码的ATP依赖性跨膜外流泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢素A等。据研究报道，MDR－1基因的第26个外显子的多态性（C3435T）与MDR－1的表达水平显著相关，MDR－1纯合体的表达率最低，纯合子的病人在口服地高辛后，细胞内的地高辛浓度上升4倍或更高。 致病基因本身发生突变也可导致机体对药物的反应发生变化。例如，阿尔茨海默（AD）患者的基因表型，常为ApoE4等位基因，出现这种基因表型通常预示可能患AD。研究表明，ApoE4基因与机体对他可林的反应性相关，携带ApoE4基因的患者，用他可林治疗，80％的患者可使病情得到改善；反之，如果患者不携带该基因，经他可林治疗反而有60％的患者病情出现恶化，目前机理尚不清楚。
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