转载一个关于ADR相关知识的问答！

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第三课、药物不良反应(ADR)系列问答
1、系列问答(1-10)
　　系列问答1－－何谓药物不良反应？
　　按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。
　　我国是WHO国际药物监测合作计划的成员国，在ADR监测工作中应遵守WHO所规定的ADR定义进行ADR报告。为正确理解WHO的ADR定义，现将原文摘录如下：
　　A reaction which is noxious and unintended ,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of diseases ,or for the modification of physiological function.This definition excludes accidental or deliberate excessive dosage or maladministration.
　
　　系列问答2－－药物不良反应如何分类？
　　药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：A型和B型。A型药物不良(Type A adverse drug reactions)又称为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions）。该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。B型药物不良反应（Type B adverse drug reactions ），又称剂量不相关的不良反应（non-dose-related adverse reactions）。它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。
　　在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。药物变态反应和异质反应属B型反应。
　
　　系列问答3－－药物不良反应的发生率有多少？
　　据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：

　　（1） 住院病人：10%~20%；

　　（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；
　　
　　（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。　
　　　　　　　　　　　　　　　
　　系列问答4－－药物不良反应发生频率通常如何表示？
　　国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（≥10%），常见（≥1%，<10%），偶见（≥0.1%，<1%），罕见（≥0.01%，<0.1%），十分罕见（<0.01%）。　
　　
　　系列问答5－－副作用是否为不良反应的同义词？
　　一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（side effect）。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。有些人将副作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同，为了避免混淆，WHO国际药物监测合作中心规定了副作用的定义，并作了说明如下：
　　
　　Side Effect: Any unintended effect of a pharmaceutical product occuring at doses normally in man which is related to pharmacological properties of the drug.This is an old term and is broad enough to include both positive and negative effects of a drug apart from its main properties or indication. Some use the term as synonymos with adverse reactions, but the proposed definition will improve clarity of use of this term .

　　系列问答6－－何谓毒性反应？

　　大多数药物都有或多或少的毒性（toxicity）。毒性反应（toxic reaction , toxic response）是指药物引起肌体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应；该反应可在各个系统、器官或组织出现。药物的毒性作用（toxic effect）一般是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。各种药物毒性性质和反应的临床表现各相同，但反应程度和剂量有关，剂量加大，则毒性反应增强。药物引致的毒性反应所造成的持续性的功能障碍或器质性病变，停药后恢复较慢，甚至终身不愈。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。


　　系列问答7－－继发反应是否为药物本身的效应？

　　继发反应（secondary effect）并不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果，如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）；利尿药噻嗪类引起的低血钾可以使患者对强心药地高辛不耐受。青霉素类引致的赫氏反应（Herxheimers reaction）也属于继发反应。

　　系列问答8－－如何预防首剂效应？

　　首剂效应（first dose effect）又称首剂综合征（syndrome of first dose）或首剂现象（first dose phenomenon），系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。最初发现引起首剂效应的药物为α1受体阻滞剂哌唑嗪（prazoxin），该药引起的首剂效应表现为恶心、头晕、头痛、心悸、嗜睡、体位性低血压、休克等；β受体阻滞剂和钙拮抗剂也可引起首剂效应。为预防哌唑嗪的首剂效应，可采用临睡前给药，并从小剂量（0.5mg）开始；一旦发生首剂效应，应使患者平卧，一般无须特殊处理。

　　系列问答9－－后遗效应是一种暂时性的还是永久性的效应？

　　后遗效应（after effect）是指停药后血浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。后遗效应可能比较短暂，如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象；也可能比较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，一旦停药后肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。少数药物可以导致永久性器质性损害，如链霉素引起永久性耳聋。

　　系列问答10－－何谓ADE？

　　ADE是adverse drug event的缩写，即药物不良事件。药物不良事件与不良反应的含义有所不同。不良事件是指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。不良事件也可理解为new clinical incidents and/or adverse reactions，即它包含临床新出现的偶然事件及不良反应，例如在使用某种药物期间出现的病情的恶化，并发症，就诊或住院，化验结果异常，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸，或导致这些事故的原因--瞌睡、眩晕、晕厥、视力障碍等，以及可疑的药物不良反应。ADE是否确为药物所致须经分析评估。
为正确理解ADE的含义，现将WHO国际药物监测合作中心规定的不良事件定义抄录如下：Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.


　　2、系列问答(11-20)
　　系列问答11--特异质反应和什么因素有关？

　　特异质反应（idiosyncratic reaction）又称特应性反应，是指个体对有些药物的异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致。如葡萄糖－６－磷酸脱氢酶（Ｇ－６－PD）缺乏者，服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等；乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易发生多发性神经炎，服用肼屈嗪（hydralazine）后易出现全身性红斑狼疮综合征；假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。

　　系列问答12--药物变态反应是一种什么样的反应？

　　药物变态反应（drug allergy）又称之为过敏反应（hypersensitive reaction），是致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数病人身上，和已知药物的作用的性质无关，和剂量无线形关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失，化学结构相似药物易发生交叉或不完全交叉的过敏反应，某些疾病可使药物对肌体的致敏性增加。药物引起的变态反应包括速发和迟发等4型反应，临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。对易致过敏的药物或过敏体质者，用药前应做过敏试验。

　　系列问答13--药物依赖性的含义是什么？

　　药物的成瘾性(drug addiction)和习惯性(drug habituation)早为人们所知。但由于人们在使用上述两术语时常出现混乱现象，故有必要确定一个更为科学的术语。为此，WHO专家委员会于1964年用药物依赖性这一术语取代成瘾性和习惯性，并于1969年对药物依赖性的含义作了如下描述。

　　药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其它反应，目的是要去感受它的精神效应，有时也是为了避免停药引起的不适，可以发生或不发生耐受。用药者可以对一种以上的药物产生依赖性。

　　简而言之，药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。

　　系列问答14--药物依赖性分为几类?

　　WHO专家委员会将药物依赖性分为精神依赖性(psychic dependence)和身体依赖性(physical dependence)。

　　精神依赖性又称心理依赖性(emotional dependence)。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感(euphoria)而不得不定期或连续使用某种药物。

　　身体依赖性也称生理依赖性(physiological dependence)。用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状(abstinence symptoms)，使人非常痛苦，甚至危及生命。

　　能引起依赖性的药物，常兼有精神依赖性和身体依赖性，阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性；可卡因、苯丙胺类中枢兴奋药主要引起精神依赖性，但大剂量使用也会产生身体依赖性；但少数药物如致幻剂(hallucinogens)只产生精神依赖性而无身体依赖性。

　　系列问答15--一些药物停用后为何出现撤药反应?

　　一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等，即出现了所谓的撤药综合征(withdrawal syndrome)，如停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状；停用巴比妥类药物出现不安、精神错乱、惊厥等症状；突然停肾上腺皮质激素，或减量过快可产生肾上腺危象。

　　系列问答16一诱发药物不良反应的因素有哪些?

　　诱发药物不良反应的因素主要有两大类：患者因素和药物因素。

　　患者因素包括患者的内在因素如年龄、性别、遗传、感应性、疾病，以及患者的外在因素如环境、医师等。

　　药物因素包括药物本身的作用（如毒性作用），以及药物制剂中住药以外的其它成分的作用。这些成分如药物分解产物、副产物、附加剂、溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等也都能诱发不良反应。

　　系列问答17一老年人的ADR发生率为何较高?

　　老年人的ADR发生率较年轻人高，且随年龄增加而增加：51-60岁ADR发生率为14．4％，61～70岁为15．7％，71～80岁为18．3％，81岁以上为24％。老年人ADR发生率较高和多种因素有关。老年人肝肾功能减退，表现为肾小球滤过率和肾小管分泌能力降低、肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄；以及肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高；再者，老年人有疾病多、用药多和营养欠佳的倾向。这些因素均能诱ADR的发生。例如：老年人应用庆大霉素时，由于肾功能减退，该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害；应用普萘洛尔(propranolol)时，可因肝功能减退和血浆蛋白含量降低等原因，更易诱发该药的不良反应, 出现头痛、眩晕、心动过缓、低血糖等反应；应用苯二氮卓类药物时对其镇静作用的敏感性明显增高，易产生过度镇静作用，引起运动协调困难和摔跤。

　　系列问答18一小儿是否容易发生药物不良反应?

　　小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。例如，新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征（grey syndrome），表现为呕吐、厌食、腹胀、面色苍白、发绀、血管性虚脱，以致循环、呼吸衰竭等，这是由于新生儿肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低致使氯霉素在体内蓄积而引起循环衰竭。此外，新生儿体表面积相对较大，粘膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。例如，新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋。

　　系列问答19一性别和ADR的发生率有何关系?

　　一般而言，ADR的发生率女性高于男性。例如：保泰松引致的粒细胞减少及氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。女性也较男性容易发生药物性红斑狼疮。

　　由于男女生理机能的不同，妇女在月经期和妊娠期对泻药及其它刺激性强烈的药物敏感，有引起月经过多、流产及早产危害。另据报道妊娠妇女服用阿司匹林后，分娩时容易引起出血量增多现象。

　　系列问答20一种族与药物不良反应有何关联?

　　种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；而英国人和犹太人中慢乙酰化者达60～70％，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者中，非洲黑人主要是缺乏G-6-PD-A，在服用伯氨喹、磺胺等药物出现溶血性贫血时，红细胞的损害不太严重，而高加索人主要缺乏G-6-PD-B，使用上述药物时，红细胞的损害就比较严重。对于心得安减慢心率的作用，中国人比美国人敏感，同样的治疗剂量，美国人表现为治疗作用，而中国人就可能出现不良反应。


　　3、系列问答(21-30)
　　系列问答21一疾病是否会诱发ADR?

　　疾病能改变药物的作用，既能改变药效学又能改变药代动力学，从而诱发不良反应。例如，便秘患者，口服药物在消化道内停留时间长，吸收量多，易发生不良反应。慢性肝病患者，由于蛋白合成作用减弱，血浆蛋白含量减少，使血中游离药物浓度升高，易引起不良反应。肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可达105h(一般患者t1/2为46 h)，从而易致不良反应。肾病患者因肾功能减退，使许多药物的排泄受到影响导致药物蓄积而诱发不良反应。如多粘菌素，患者的肾功能正常时，其神经系统的不良反应发生率约为7％，而肾功能不良时可达80％。因此，肝肾病患者，不宜使用与一般患者相同的剂量和用药间隔时间，否则就 容易发生ADR。

　　系列问答22一营养状况和饮食对ADR的发生有什么影响?

　　患者的营养状况和饮食习惯会影响药物的作用。营养不良时，患者对药物作用较敏感，对ADR的耐受性也差。长期的低蛋白饮食或营养不良时，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。当维生素B6缺乏时，会加重异烟肼对神经系统的损害。富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，如可使地西泮在短时间内达到较高血浓度而引起药物不良反应。用某些饮料送服药物可引起不良反应，如柚子汁可使特非那定的血浓度成倍增长而引起心、脑等脏器损害。所以，营养状况和饮食习惯对ADR的影响也是不能忽视的。

　　系列问答23一服药时为何不能饮酒?

　　酒含有乙醇。乙醇除了加速某些药物在体内代谢转化，降低疗效外，也可能诱发ADR。长期饮酒可能引起肝功能损害，影响肝脏对药物的代谢功能，使许多药物的不良反应增加；特别是服药时饮酒，可使消化道血管扩张，增加药物吸收，从而易引起ADR。如服用巴比妥类药物时饮酒，则可增强巴比妥类药物的中枢抑制作用造成危害。另外，有些药物能加重乙醇对人体的损害。如，雷尼替丁可减少胃液分泌，加重乙醇对胃粘摸的损害；甲硝唑可抑制乙醛脱氢酶的活性，加重乙醇的中毒反应。因此，服药时不宜饮酒。

　　系列问答24--药物不良相互作用对临床治疗有何影响?

　　通常情况下，患者在接受药物治疗时，不是只用一种药物，而是多种药物。多种药物合用常会发生药物相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。药物不良相互作用(adverse drug interaction)会造成药物治疗作用减弱，导致治疗失败，也会使毒副作用增加或治疗作用过度增强而危害机体。例如：阿斯匹林和红霉素均有一定耳毒性，单独应用时毒性不显著，但合用时则毒性增强，导致听力减弱；又如异烟肼引发肝炎的发生率为 0．1％，但与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。

　　药物不良相互作用造成的危害，有时是可以根据其药理作用进行预测，但大多数是在造成危害后才发现。因此，联合用药应该合理，并加强观察，预防ADR的发生。

　　系列问答25--制剂的安全性与其所含的各种成分有何关联?

　　制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。众所周知，1937年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇(diethylglyeol)代替乙醇作溶剂而造成107人死亡；在60年代，有报道应用四环素后产生范康尼样综合症(Faconi-like syndrome)，出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系由四环素的降解产物4-差向脱水四环素所致；此外，乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘，荨麻疹等变态反应；苯妥英钠注射液静注后出现的低血压和其溶剂丙二醇有一定关联；咪康唑注射液静注治疗期间血胆固醇和甘油三酯浓度升高是由表面活性剂(eremophor EL)所致；防腐剂如对羟基苯甲酸酯类，色素如酒石黄均可引起荨麻疹等不良反应。

　　因此，在分析评价ADR因果关系时，除考虑制剂中的主要成分外，还应考虑其它成分和ADR的关联性。

　　系列问答26--中草药是纯天然药物无不良反应的说法是否正确?

　　人们普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。

　　中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。

　　WHO认为草药虽有较良好的安全性，但不能忽视其潜在危害性。为此，WHO提出如下建议：各国应将草药的管理纳入国家药品政策中；应使公众认识到草药并非绝对安全；应控制草药所具有剧烈药理作用的成分，并在零售包装上标明有关信息，国家药典中应建立草药专题的章节，建立草药不良反应的监测标准。 WHO数据库现有8985例草药不良反应报告。报告中最常见的不良反应为腹泻、心动过速、过敏样反应、肝炎、支气管痉挛、惊厥、幻觉、高血压、循环衰竭、血小板减少、呼吸抑制。

　　WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。

　　系列问答27-如何预防药物不良反应?

　　药物不良反应有些是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意下述几点可预防或减少不良反应的首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史，这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要。(2)老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。(3)孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。(4)由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。(5)肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。(6)用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。(7)应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。(8)应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。(9)用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。(10)应注意药物的迟发反应(delayed effect)，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。
　　系列问答28-为何要加强药品上市后的安全性监测?

　　药品在上市前虽然已经过动物试验和临床试验，但这些试验不足以保证药物的安全性，其原因之一是动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来，其二是临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，以及试验目的单纯等，对ADR发生率低(< 1％)及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现。因此，普遍认为，动物试验和临床试验虽然十分重要，但过多的试验无助于进一步了解药物临床安全性，而加强药品上市后的安全性监测有利于及时发现各种类型的不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应，及其发生频率。所以，应强化上市药品的安全性监测以保障公众用药安全。
　　系列问答29-WHO国际药物监测合作计划始于何时?

　　20世纪60年代初爆发了震惊世界的反应停事件 (thalidomide incident)，为此，世界卫生组织于 1968年制订了一项有10个国家参加的国际药物监测合作试验计划一收集和交流药物不良反应报告，制定药物不良反应报表，药物不良反应术语，药品目录，发展计算机报告管理系统。1970年世界卫生组织大会认为该合作试验计划已取得成功，决定在日内瓦设立一永久性的组织，名为WHO药物监测中心(WHO Drug Monitoring Centre)。该中心于1971年开始全面工作，1978年迁至瑞典的东部城市乌普沙拉(Uppsala)，称之为世界卫生组织国际药物监测合作中心(WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)。

　　1997年WHO国际药物监测合作中心更名为乌普沙拉监测中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)并调整了内部组织机构。

　　自1968年至2000年全世界有66个国家先后参加了WHO国际药物监测合作计划，其中正式成员国60个，非正式成员国6个，中国已于1998年成为该计划的正式成员国。UMC已收到来自这60个正式成员国的ADR报表200余万份。这些报表已成为了解和评价药物安全性的重要依据之一。

　　系列问答30-我国ADR监测工作有何进展?

　　我国的ADR监测工作始于20世纪80年代。1983年卫生部起草了《药品毒副反应报告制度》，后改名为《药品不良反应监测报告制度》。

　　1984年国家颁布了药品管理法，该法规定药品生产、经营、使用单位要经常考察并组织调查药品的质量、疗效和不良反应。这为我国依法进行药品不良反应监测工作提供了依据。

　　1988年在卫生部药政局领导下在京沪两市的10所医院进行了药品不良反应监测报告试点工作；1990 年进行了第二期扩大试点工作，由京沪两市扩大至广东、湖北、黑龙江、以及解放军共14所医院。目前，我国的药品不良反应监测报告系统正在逐步完善，卫生部药品不良反应监察中心于1989年组建后，一些省市如北京、天津、辽宁、湖北、湖南、浙江、河北、福建、甘肃、上海等地先后建立了省级中心。1997年卫生部药政局将药品不良反应监测工作列为当年和今后相当一段时间内的重点工作，并于1998年参加WHO国际药物监测合作计划，成为该计划的成员国，此外，卫生部还组织起草了《药品不良反应监测管理办法》，1999年11月，该法由卫生部和国家药品监督管理局共同发布。最近，新修订的药品管理法规定：国家实行药品不良反应报告制度。该制度的出台必将推动我国ADR监测报告工作的进一步发展，有利于提高临床安全用药水平，造福人民。


　　４、系列问答(31-40)
　　系列问答3l-新修订的药品管理法对药品不良反应监测管理工作有何规定?

　　新修订的药品管理法第八章第七十一条对药品不良反应监测管理工作作如下规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定。

　　对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在5日之内组织鉴定，鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定。
　　系列问答32-pharmacovigilance的定义是什么?

　　我国目前常用的英汉词典和英汉医学词典中尚未收载pharmacovigilance一词。

　　Pharmacovigilance一词源于法国，问世已近30年。该词由构词成分pharmaco-和名词vigilance组合构成。Pharmaco-意为药、药学，vigilance意为警戒、警惕。因此，pharmacovigilance通常译为药物警戒，也有人将其译为药物监测。至于pharmacovigilance的含义，过去被理解为监测药物的危害性及提供药物安全信息，或药物监测系统，收集和分析有关信息资料，并供决策者参考。根据最近WHO国际药物监测合作中心关于pharmacovigilance的定义，可对其作如下理解：药物警戒为上市药品安全保障体系，对药物不良反应进行监测、评价和预防。由此可见，药物警戒不等同于传统的ADR监测，而其最终目的是提高临床合理、安全用药水平，保障公众用药安全。为正确理解药物警戒一词，现将WHO关于pharmacovigilance的定义和目的抄录如下：

　　Pharmacovigilance is concerned with the detection，assessment and prevention of adverse reactions to drugs．

　　The ultimate goals of pharmacovigilanceare：
　　&#8226;Therationaland safe useO{medical drugs．
　　&#8226;The assessment and communication of the risks and benefits of drugs on the market．
　　&#8226;Educating and informing of patients．

　　系列问答33--ADR监测的主要方法有哪些?

　　鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。ADR监测的主要方法有以下几种：自发报告系统(spontaneous reporting system)，处方事件监测(prescription event monitoring)，医院集中监测(intensive hospital monitoring)，病例对照研究(case-control studies)，队列研究(co- hort studies)，医学记录链(record linkage)等。

　　系列问答34--ADR监测方法中哪种最常用?

　　在多种ADR监测方法中，以自发报告系统最为常用。自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。该报告系统的优点是：1．监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；4.可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。

　　系列问答35--轶事报告对临床安全用药有何意义?

　　医务工作者常将在诊治患者过程中发现的与药物有关的反应或疾病通过医药期刊进行报道，以使其他医务工作者和有关机构及时了解这方面的情况，防止药害事件的蔓延。有人将这种报告称之为轶事报告(anecdotal reporting)。轶事报对上市药品的安全性监测工作及临床安全用药具有重要意义。其最典型的例子为心得宁事件(practolol affair)，即心得宁所引致的眼-皮肤-粘膜综合征(oculomucoeutaneous syndrome)，1974年Felix和Wright先后在《英国医学杂志》上报道心得宁引起患者发生眼病和皮肤病后，英国药品安全委员会(Committee of Medicine Safety；CMS)将该事件通知了医务界，随后数周内，CMS收到数百例有关报告。最后心得宁的使用受到限制，保障了公众用药安全。以上事例说明，轶事报告像自发报告一样可成为监测机构有价值的信息来源之一，所以有人将轶事报告称之为非正式的自发报告。

　　系列问答36-何谓PEM？

　　PEM是处方事件监测(prescription event monitoring)的缩写，为英国南安普敦大学教授Inman设计的一种研究ADR的方法。处方事件监测中事件一词是指任何新的诊断，向医学专家咨询或需要住院的理由，疾病的意外恶化或好转，可疑药物反应或应记入病历的主诉。英国政府规定，处方计价局必须将与重点药物监测药品名单有关的处方复印件交给药品调查研究中心(Drug Surveillance Researeh Unit, DSRU)，后者将处方输入其数据库。对ADR作进一步调查时，DSRU根据其掌握的信息通知处方医师填写绿卡(green card)。绿卡为医疗事件的标准调查表，用于填写患者在用药过程中和用药前后发生的任何医疗事件。PEM缩短了新药首次处方时间与收到绿卡的时间，从而减少新药潜在严重不良反应可能造成的损害。在英国，PEM已成为上市后药品安全性研究的重要方法之一，对黄卡系统是一种有益的补充。欧盟正在考虑将PEM推广至整个欧盟成员国。

　　系列问答37-何谓重点药品监测？

　　重点药品监测(intensive medicines monitoring)主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些新药需要重点监测通常由药物不良反应专家咨询委员会决定。专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进入重点药品监测目录。

　　系列问答38-医疗机构在ADR监测报告工作中有何作用？

　　根据《药品不良反应监测管理办法(试行)》第二条的规定：国家实行药品不良反应报告制度。药品 生产经营企业和医疗预防保健机构应按规定报告所发现的药品不良反应。在这些报告单位中以医疗机构最为重要。医疗机构是药品的使用单位，因此它是发现和监测药品不良反应的主要场所，也是ADR报告的最主要来源。医疗机构是否按规定报告ADR是药品不良反应报告制度能否落实的基础和关键，医疗机构要作好ADR监测报告工作，必须有领导的支持，医师、护师和临床药师的积极参与。为此，应使他们全面了解ADR的含义，ADR的危害性和ADR监测的意义，消除他们对报告ADR的种种疑虑，特别是关于ADR就是医疗事故的误解，以提高他们报告ADR的自觉性，减少漏报和不报。医疗机构充分发挥其在ADR报告工作中的作用将有助于使药品不良反应报告制度落实到实处，为保障公众用药安全作出贡献。

　　系列问答39-新老药物不良反应报告的要求有何不同？
　　各国在报告ADR时，通常要求做到可疑就报(when in doubt-report')。WHO国际药品监测中心收集各国上报的各种类型的药物不良反应，对已知的轻微副作用也感兴趣。但实际上，一些国家对新老药物不良反应报告的要求有所不同：新药(或上市5年以内的药品)，报告该药引起的所有可疑不良反应，不论其因果关系是否明确或是否有合用药物；老药(或上市5年以上的药品)，主要报告该药引起的严重，罕见或新的不良反应，对一些已知的轻微不良反应不要求报告，如三环抗抑郁药所致口干，地高辛引致的恶心等。
　　系列问答40-老药要求报告的严重不良反应是指哪些反应？
　　根据《药品不良反应监测管理办法(试行)》第13条规定：上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的 严重、罕见或新的不良反应。《办法》对新的不良反应的含义已在第二十八条作了解释，但未解释严重不良反应的含义。一般而言，严重不良反应(serious adverse reaction)是指致死、危及生命、致残、丧失活动能力，以及导致住院或住院时间延长的反应，有的国家还包括先天性异常(congenital abnormalities)。WHO国际药物监测合作中心对严重不良事件或反应的含义规定如下：

　　A serious adverse event or reaction is any untoward medical occurrence that at any dose:
　　
　 &#8226;Results in death
　 &#8226;Requires inpatient hospitalisation or prolongation of existing hospitalisation
　 &#8226;Results in peristent or significant disability/incapacity
　 &#8226;Is life-threatening
　　英国黄卡系统为了使报告者具体掌握严重不良反应，并能收到更多的这类报告，特将一些严重反应列举如下：
血液系统        颅内高压        恶性肿瘤        先天性异常
骨髓病         肌无力        各类肿瘤        子痫，先兆子痫
凝血病        抗精神病药恶性综合征                  不孕症
溶血性贫血        神经病         代谢系统        子宫出血、穿孔
          精神病        酸中毒          
心血管系统        戒断综合征        肾上腺功能障碍        呼吸系统
心律失常                  高钙血症        肺泡炎(过敏性肺纤维化)
心脏停搏        消化系统        高钾血症        支气管哮喘(包括窒息)
心力衰竭        结肠炎        低钾血症        肺炎
心肌病         (胃肠)出血        低钠血症        呼吸衰竭
循环衰竭        (胃肠)穿孔         垂体功能障碍        肺栓塞
高血压        肝硬变        卟啉症          
低血压        肝功能障碍        甲状腺功能障碍        皮肤
心肌缺血/梗死        肝纤维化(肝纤维变性)                  血管性水肿
猝死        胰腺炎         骨骼肌肉系统        大疱疹
          腹膜炎(包括纤维化)        关节病         表皮坏死松解
中枢神经系统        肠梗阻        无菌性骨坏死        (全身性)表皮脱落
神经性厌食症        假性梗阻        骨软化          
紧张症(木僵症)                  病理性骨折        特殊感觉器官
脑血管意外        免疫系统        肌病        白内障
昏迷        过敏反应                  角膜浑浊
意识模糊状态        动脉炎        泌尿系统        青光眼
依赖性         药物热        肾功能障碍        耳聋
抑郁        移植物排异反应        尿潴留        前庭功能障碍
癫痫(包括加重)        狼疮综合征                  视力丧失
锥体外系反应        结节性多动脉炎        生殖系统          
幻觉        脉管炎        流产          
高热                  产前出血          


　　５、系列问答(41-50)

　　系列问答41--医院患者的严重药物不良反应发生率是多少？
　　我国医院患者的严重不良反应发生率尚待进行调研。据JAMA 1998年（1200～1205页）报道，Lazarou等人为了估算美国医院患者的严重、致死不良反应的发生率，从1966～1996年30年的4个电子数据库153个前瞻性研究资料中选用39份进行汇总分析。数据分析结果表明，严重药物不良反应的发生率为6.7%（95%CI，5.2%～8.2%），致死药物不良反应发生率为0.32%（95%CI，0.23%～0.41%）。由此推算，美国1994年33,000,000入院患者中有2 216 000（1 721 000～2 711 000）例发生严重不良反应，106 000例（172 100～271 100）发生致死不良反应，详见下表：

　　美国严重、致死药物不良反应发生率
患者        反应程度        患者数        ADR发生率%（95% CI）        估算数（以千计，95% CI）
发生ADR的        严重        22 500        2.1（1.9～2.3）        702 （635～770）
住院患者        致死        28 900        0.19 （0.13～0.26）        63 （41～85）
                                          
因ADR入院        严重        28 000        4.7 （3.1～6.2）        1547（1033～2060）
患者        致死        17 800        0.13 （0.04～0.21）        43 （15～71）
                                          
总计        严重        50 000        6.7 （5.2～8.2）        2216（1721～2711）
          致死        46 600        0.32（0.23～0.41）        106 （76～137）
　　系列问答42--在ADR程度判断中，severe reaction是否即指serious reaction?
　　WHO国际药物监测合作中心对severe一词已作了说明，即severe并非serious的同义词。Severe通常用于表达强度（intensity），如severe（重度）、moderate(中度)、mild（轻度）。因此，severe reaction一般译为重度或剧烈反应，而serious reaction译为严重反应。 例如，心肌梗死为严重反应，但它可以表现为轻度心肌梗死（mild myocardial infarction）或重度心肌梗死（severe myocardial infarction）。又如头痛可能表现为重度或剧烈头痛（severe headache），但一般不是严重反应。英国黄卡系统对severe reaction所作解释如下：

　　A severe reaction might be one that is not life-threatening or disabling but in the individual patient it is extreme. An example would be headache which would not normally be considered serious but may be very severe.

　　系列问答43-ADR因果关系评价的常用方法有哪些？
　　ADR因果关系评价(causality assessment)是药物安全性监测管理中一项十分重要而复杂的步骤。目前，国际上对ADR因果关系评价有多种方法，如Karach和Lasagna方法，计分推法，以及贝叶斯不良反应诊断法等。其中以前者为最常用，它的评价准则是：①用药与反应出现的时间顺序是否合理；②以往是否有该药反应的报道；③发生反应后撤药的结果；④反应症状清除后再次用药出现的情况；⑤有否其它原因或混杂因素。该法的具体内容如下：

　　肯 定（definite）：   用药以来的时间顺序是合理的
                     该反应与已知的药物不良反应相符合
                     停药后反应停止
                     重新开始用药，反应再现

　　很可能 (probable)：   时间顺序合理
                     该反应与已知的药物不良反应相符合
                     停药后反应停止
                     无法用患者疾病来合理地解释

　　可 能 (possible)：    时间顺序合理
                     与已知的药物不良反应符合
                     患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果

　　条件的 (conditional)：时间顺序合理
                     与已知的药物不良反应不符合
                     不能合理地以患者疾病来解释
　　可 疑 (doubtful)：   不符合上述各项标准
　　系列问答44--WHO国际药物监测中心对可疑不良反应的因果关系如何分级？
　　WHO国际药物监测中心将可疑不良反应的因果关系分成如下级别：1.certain, 2.probable/likely, 3.possible, 4.unlikely, 5.conditional/unclassified, 6.unassessible/unclassifiable。实际上，主要是4级，即肯定(certain)，很可能(probable/likely)，可能(possible)，不太可能(unlikely)。conditional/unclassified和unassessible/unclassifiable均不属于因果关系的正式术语，前者是指报告资料有待作进一步的补充和评价，然后再决定其级别；后者是由于报告资料不足或存在矛盾而无法评价。WHO因果关系评价的具体内容如下：

CERTAIN
    A clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenological, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary.
PROBABLE/LIKELY
    A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response in withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition.
POSSIBLE
    A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear.
UNLIKELY
    A clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations.
CONDITIONAL/UNCLASSIFIED
    A clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment or the additional data are under examination.
UNASSESSIBLE/UNCLASSIFIABLE
    A report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified.
　　系列问答45--如何用记分推算法评价ADR因果关系？
　　记分推算法在病例分析时，对用药与反应出现的时间顺序、是否已有类似反应的资料等基本问题予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级，详见下表：
问 题        是        否        不知道        记分
a. 该反应以前是否已有报告        +1        0          0           
b. 本例ADR是否在使用所疑药物后出现        +2         -1          0          
c. 当所疑药物停用后，使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善        +1        0          0          
d. 再次使用所疑药物，ADR是否再出现        +2        -1          0          
e. 是否有其他原因(药物之外)引起这种反应        -1        +2          0          
f. 当给安慰剂后这种反应是否能再出现        -1        +1          0          
g. 血(或其他体液)的药物浓度是否为已知的中毒浓度        +1        0          0          
h. 当增大药物剂量，反应是否加重；减少药物剂量，反应是否减轻        +1        0          0          
i. 患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应        +1        0          0          
j. 该不良反应是否有客观检查予以确认        +1        0          0          
　　--总分≥9分：肯定有关(defintite)

　　--总分5～8分：很可能有关(probable)

　　--总分1～4分：可能有关(possible)

　　--总分≤0分：可疑(doubtful)
　　系列问答46－WHO草药不良反应报告对药名有何要求？
　　 WHO国际药物监测合作中心的草药不良反应报告要求草药名称采用双名名称（binomial name），即由双名法（binomial nomenclature）命名的名称。双名法是对植物和动物物种的命名体系，名称由两部分组成，第一部分为属名，第二部分为种名。采用双名名称可以避免因用常用名而引起品种的混淆。WHO中心认为，要搞好草药不良反应监测报告工作需要植物学家、植物化学家、经理学家的共同努力。WHO国际药物监测合作中心现已与英国Exeter大学、皇家植物园及国际专家合作，利用ATC系统（药品的解剖学治疗学和化学分类）建立了一项全球草药监测标准计划。迄今为止，WHO中心已收到万例草药不良反应报告，其中经常引起不良反应的单一成分草药制品有：阿片类生物碱、银杏制剂、晚报春花油、欧车前、薄荷油等，详见下表：

　　 单一成分草药制品不良反应报告数量
草药        报告数量        草药        报告数量
Opium alkaloids        94        Ispaghula         11
Ginkgo biloba        43         Serenoa repens        10
Evening primosa oil        40        Senna fruit(leaf)        10（13）
Psyllium        30        Piper methysrticum        9
Peppermint oil        25        Digitalis        7
Mistletoc        16        Cymara soolymus        7
Germander        16        Guar gum         7
Echinacca extract        14        ginseng        6
　　系列问答47－药物不良反应该由谁报告？

　　我国《药品不良反应监测管理办法》（试行）（以下简称《办法》）规定药品生产经营企业和医疗预防保健机构按规定报告所发现的药品不良反应。《办法》明确规定了报告的单位，但未明确报告人。由于ADR报告的质量和报告人的药物知识和临床经验有关，因此，报告人通常为医师、药师，以及护师等卫生技术人员。至于患者是否可以报告ADR，各国规定不尽相同。按《办法》第二十条规定，个人发现药品引起的ADR可以报告。但英国ADR监测机构不直接收患者的ADR报告，而建议患者通过医师、药师填写黄卡上报，并对此作出说明如下：

　　we do not accept reports directly from patients , as we consider that medical interpretation of the suspected reaction is vital. We advise patients who suspect they have had an adverse reaction to their medicine to discuss this with their doctor or pharmacist. The doctor or pharmacist may then report this via the yellow card scheme, if they consider it to be appropriate.

　　系列问答48－何谓medication errors?

　　medication errors为用药失误或用药过失，是指药物使用过程中出现的任何可预防事件(preventable event)，导致用药不当或患者受损。该事件和专业技术、药物产品、操作程序，以及管理体系有关。用药失误可出现于处方、医嘱、药品标签与包装、药品名称、药品混合、配方、发药、给药、教育、监测及应用等过程中。据美国药典会2000年报道，用药失误发生率以给药为最高，其次为抄写，配方，处方。用药失误大多是由于违反治疗原则和规定所致，有较多的人为因素，是可以预防的，仅少数是受现有科学技术条件限制所致。

　　系列问答49--用药失误如何分类?

　　用药失误(medication errors)出现于处方(或医嘱)、抄写、配方、给药、以及监测的整个用药过程中．用药失误可按用药阶段而分类如下。

　　1．处方失误 在处方书写、选药、剂量、剂型、途径、滴速等方面发生失误。

　　2．抄写失误 护士在抄写医嘱时发生的各种失误。

　　3．配方失误 配发错误的药物、剂量、剂型，不适当的配制、标签、包装，配发贮存不当或变质、过期失效的药品。

　　4．给药失误

　　(1)投药失误 将药物误投于其它患者。

　　(2)未经处方的用药失误 该失误是指未经医师处方而给患者用药，包括继续使用已停用的药物。

　　(3)剂量失误 大于或小于规定剂量或重复用药。

　　(4)途径失误 不是处方规定的用药途径，或是途径正确而部位错误，如滴左眼误滴右眼。

　　(5)速率失误 常见于静脉滴注。

　　(6)剂型失误 这包括不经处方者同意而将片剂粉碎。

　　(7)时间失误 不按规定间隔时间给药。

　　(8)配制失误 药物在溶解或稀释时发生错误，或发生配伍变化。

　　(9)技术失误 操作技术不当，如输液泵操作失误，注射部位未消毒等。

　　(10)应用变质药品的失误 使用保存不当的药品，或变质、过期失效的药品。

　　5．监测失误 未对药物治疗方案或临床、实验室数据作出评价。

　　系列问答50--ADR有何新的分类法？

　　ADR通常按其与药理作用有无关联而分为2类：A类与B类(见系列问答1，本刊1999年第1期44页)。近年有人在此基础上扩展为6类或9类。前者包括A类(剂量相关型dose-related)，B类(剂量无关型non-dose related)，C类(剂量相关与时间相关型dose-related and time-related)，D类(时间相关型time-related)，E类(停药型withdrawal)，F类(治疗意外失败型unexpected failure of therapy)，详见本刊2001年第2期93页药物不良反应：定义、诊断与管理一文。现将后者绍如下：

　　A类(augmemed)为药理作用增强的反应，和剂量有关，停药或减量时，反应停止或减轻。

　　B类(bugs)促进某些微生物生长而引起的不良反应，如抗生素引起肠道内耐药菌群的过度生长。

　　C类(chemical)由药物的化学性质引起的反应，如注射液引致静脉炎，口服药引致胃肠粘膜损伤。

　　D类(delivery)是一种给药反应，和药物剂型的物理性质、给药方式有关。例如，植入药物周围发生炎症或纤维化，注射液微粒引起血栓形成或血管栓塞。

　　E类(exit)为撤药反应，在停止给药或突然减少剂量时出现不良反应。引起反应的常见药物有苯二氮卓类、二环类抗抑郁药、可乐定等．

　　F类(familial)家族性反应，和遗传因子有关，如G6PD缺乏者，用奎宁时易出现溶血。

　　G类(genetotoxicity)基因毒性反应，一些药物能损伤基因，出现致痛、致畸等。

　　H类(hypersensitivity)过敏反应，是与药物的正常药理作用和剂量不相关的药物变态反应，如用药后会出现皮疹、血管性水肿、过敏性休克等。

　　U类(unclassified)未分类反应，为机制不明的反应，如药源性味觉障碍。

　　以上2种新的方法无疑有助于ADR更科学分类，但仍可能存在一些无法分类的反应，这将有待于对ADR发生机制的更多了解及分类方法的进一步完善。


　　６、系列问答(51-54)
　　系列问答51--用药失误和ADR有何关联？

　　用药失误（medication errors）和ADR的含义虽然不同，但两者有一定关联。例如，已知患者对青霉素过敏而用青霉素治疗，导致过敏性休克。此外，有些用药失误引起的不良反应是可以预防的。例如，由于用药剂量过大而引起的肾损害等不良反应，可调整剂量来避免。

　　系列问答52--用药失误如何分级？

　　美国用药失误报告系统将用药失误按患者机体受损害程度而分为9级(A～I)，其中A级无损害，B～H级有损害，I级死亡。

　　A级失误 环境或事件有可能造成失误的发生

　　B级失误 失误未累及患者

　　C级失误 未使患者受损

　　D级失误 未使患者受损，但需进行监测

　　E级失误 造成患者短暂损害，需要治疗或干预

　　F级失误 造成患者短暂损害，需要住院或延长住院时间

　　G级失误 造成患者永久损害

　　H级失误 引起危及生命事件，如过敏性休克、心律不齐

　　I级失误 造成患者死亡

　　系列问答53--用药失误是否需要报告？

　　据美国国家用药失误数据库1999年对6224例报告的统计分析显示：其中187例(3%)出现短暂损害，5例永久损害，1例危及生命，1例死亡。美国医院(不包括其它医疗机构)，因用药失误而死亡的患者每年达7000例，增加医院成本费用每年20亿元。因此，应重视用药失误现象，逐步开展用药失误监测报告工作，以减少或预防用药失误的发生，保障患者安全。

　　美国用药失误报告表的主要内容如下：

　　（1）失误情况　对失误进行描述，是哪级失误，事件发生的顺序，所涉及人员及工作环境。

　　（2）问题调查　①患者是否已用药？②最初的失误由哪类医务人员所致？③失误导致的后果(例如，死亡、损害类型、不良反应)？④采用了何种干预使患者未发生用药失误？⑤谁发现了失误？⑥失误发生于何时和如何被发现的？⑦失误发生在什么场所？⑧失误是否涉及其它工作人员？⑨是否向患者提供了咨询？

　　（3）药品情况　药品的商品名与通用名，制药公司、药品剂型、含量或浓度、包装形式与大小。

　　（4）患者情况　年龄、性别、诊断等。

　　系列问答54--医师书写处方如何避免造成用药失误？

　　医师书写处方必须符合规定要求，不规范的书写常可造成差错使患者受损。医师书写处方应注意以下几点：

　　（1）缩写　一些缩写，特别在书写潦草时，会被误解而造成失误。例如，μg（微克）被误读为mg(毫克)，造成过量。

　　（2）小数点　小于1的剂量，小数点前应加0，如0.5g，不可写成.5g；但0不用于小数点后，如5ml，不可写成5.0ml，否则这2种情况均易造成10倍量的误差，即.5g误解为5g，而5.0ml误解为50ml。如果可能，尽量不用小数点，如0.5g宜写为500mg。

　　（3）用药目的　为便于药师审核，医师处方时宜写出所用药的目的，如quinine与quinidine的拼写十分相似，但写出前者用于抗疟疾，后者用于抗心律失常，可预防差错。

　　（4）用法　用法应该写清楚，不写含糊不清的用法，如遵医嘱，自用，必要时等。

第二课、药物不良反应宏观评价方法
　　药物不良反应的宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。常用的流行病评价方法有病例对照研究（A3-4）及队列研究。(A3-5) 前者是已知结果（即发生了某不良反应后），追查由某药物引起的可能性大小；后者是对研究对象追踪观察一段时间，比较暴露于药物的研究对象中不良反应的发生率是否较不暴露于药物的研究对象更高。显然，队列研究的结果更具可信性。

　　但无论是病例对照研究还是队列研究，即使当研究结果检验有统计学意义时，在下因果关系的结论时也应谨慎，尤其是病例对照研究。提出不良事件与药物相关的假设的方法有：
　　差异法(A4-2-1)、协同法(A4-2-2)、共变法(A4-2-3)、类比法(A4-2-4)、排除法(A4-2-5)。
由于临床的复杂性，采用个案药物不良反应的因果关系判断方法所确定的药物与某不良反应之间对应的因果关系，有时仅仅反映了该病例本身，具有特殊性，一般不能推广到其他病人。如果这种病例报道多了，通常，从中可形成药物与某不良反应之间的因果假设，但仍不能肯定，有待通过严密的流行病学设计，调查研究，对假说进行验证或驳斥。即使统计学检验有意义，在下肯定结论时仍应谨慎，尚应符合流行病学的因果判断原则(A4-2-6)
　　(A4-2-1)差异法

　　差异法也称求异法，就是从相同中寻找不同的因素，这种不同的因素就有可能是引起医学事件的原因。例如有一人群患有心律失常，当应用传统的抗心律失常药物无效时，停药后又改用胺碘酮，结果有部分患者不仅原有的心律失常未得到控制，却又发生了扭转性室速。同属一组人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假设胺碘酮会引起扭转性室速。据此，便可再作进一步的分析性研究。又如尼姑极少发生宫颈癌，她们与普通妇女的差异在于性生活，所以怀疑性生活紊乱是否与宫颈癌有关。
　　(A4-2-2)协同法

　　协同法也称求同法。如果在不同的时间、不同的空间或不同人口统计学的人群中的某些人出现了同一种医学事件，就可以采用这一方法提出假设。如某地春节期间发生百余名症状相同的不明疾病，经调查发现病人均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的羊肉有旋毛虫寄生。
　　(A4-2-3)共变法
　　共变法又称相偕变异法。如果某种医学事件的发生频率随着某种客观因素的数量变动成正比地相应变动，那么，这种数量变动的客观因素就可能是引起医学事件的原因。轰动全世界的“反应停事件”就是通过这一方法提出假设的，研究者们巧妙地将相关年代反应停的市场销售信息与医学事件联系起来，绘出一个销售总量与病例数的时间分布曲线图。从两条曲线的平行起落关系说明了短肢畸形与反应停的紧密关系，于是很有把握地提出了假设。这种把药物市场信息引人药物流行病学研究的方法，正在被越来越多的人们所采用。
　　(A4-2-4)类比法

　　类比法又称类推法。这种方法是把原因不明的医学事件和另一已十分清楚的客观因素进行比较，如有相似之处，说明这种客观因素可能就是引起医学事件的原因。例如瑞氏综合征（Reye’s syndrome），虽然从几项病例研究中，能了解到服用阿司匹林的儿童中有一部分（报道的比例不等）有该综合征的表现，但以此提出假设，其理由是不够充分的，后来有人发现水杨酸中毒的临床和组织学改变很类似该综合征，于是通过逻辑推理提出了假设。
　　(A4-2-5)排除法
　排除法也是一种逻辑推理方法。这种方法是在许多条件相同的人群中采取排除方法，对已知不可能引起某种医学事件的因素逐一排除，最后保留下来而没有任何排除依据的某一因素可能就是引起医学事件的原因。例如1972年在湖北某农村地区有些夫妇不生孩子，经对这一人群进行调查，把生理性不育或曾作节育术和眼用避孕药的夫妇除外，发现余下的不育夫妇并未服用过影响生育的任何药物，唯独值得注意的是，这些夫妇有吃生棉油的现在史。后经研究证实生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男、女双方生殖系统的正常发育。
　　(A4-2-6) 流行病学的因果判断原则

　　任何因果关系必有其内在联系，而内在联系是靠一些相关因素连结起来的。因此，在判定因果关系时一定要以这些相关因素作依据，也就是说，首先要考虑假设的“因”与实际上的“果”之间是否存在着相关性。

　　联系的强度

　　毫无疑问，联系的强度越大，形成因果关系的可能性也越大。要知联系的强度如何，必须借助于流行病学方法，从而形成药物流行病学自身的思维和实施方法，随着我国药物流行病学工作的向前推进，其方法也必将逐步充实和完善。
　　评估因果联系的强度，可以通过相对危险度（RR）和比值比（OR）来表达，RR是药物暴露组ADR的危险度（发生率）除以非暴露组ADR的危险度（发生率）。例如在一组接受指定药物的病人中观察到12／1000人年发生某种医学事件，另一组未接受同一药物的病人仅观察到2／1000人年，按上法相除得6。这并非表示事件的发生如何频繁，而只说明暴露组出现事件的频率是非暴露组的6倍。
　　如因选择性偏倚而不能计算出测定RR所必须的频率或出现无相关的假象时，为了测定RR的估计值，可以应用OR。当暴露组病人的ADR的出现率逐渐下降到罕见水平时，OR就越来越接近RR，大于1的值表示与药物暴露有关的危险度上升，小于1则表示下降。
　　剂量效应关系

　　剂量增加的意义并非仅指投与病人用药量的实际增加，而是以3个途径表达出来的：①投与了增大的药量；②个体存在较大的生物利用度；③用药时间持续延长。以上任何一种或一种以上的途径都代表着加大了的用药剂量。当我们在加大可疑药物剂量的同时，其危险度也随之上升，就可以说这种现象具有剂量效应关系。如果能以剂量效应曲线显示出效应随剂量增加而加大的生物学阶梯图象，就说明可能存在因果联系。确定实际的暴露剂量既不能唯一依据数据库的记录，也不能仅凭病历记载和处方检索，因为病人的依从性不佳很可能造成剂量增加的假象。除非有客观证据能说明病人确实摄取了处方的加大剂量，否则，剂量效应关系是难以成立的。但当尚未肯定剂量效应关系时，并不一定就能排除可能存在的因果关系，因为量效关系并不是因果关系的唯一依据。
　　联系的一致性

　　如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中对某一药物引起某医学事件所进行的研究均能获得类似的结果，就会增加这种联系的可靠性程度。这种在联系上的一致性就是因果联系的可重复性；当一研究结果不具有可重复性时，其结果可能就属于假阳性。
　　当某一可疑药物导致某种医学事件的因果联系被不同的研究者评估时，由于各个研究者所征集到的病例数太少，可能造成研究结果互不一致，或者把握度（检验效能）不足以证实是否存在因果联系。此时，如能利用meta-ana1ysis方法进行分析，往往可获得符合客观情况的结果。
　　联系的特异性

　　所谓联系的特异性指的是某种药物只会引起某种医学事件，而别的药物则不然。例如反应停致短肢畸形，氯碘羟喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。
　　有因必有果，有果必有因，当病例符合时，可加强事件原因推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可就因此而排除因果联系。因为此种特异性不可能使每一例药物暴露者都因应用某一特定药物而出现同一种医学事件；也就是说特异性不可能出现在所有药物暴露者身上，就象反应停不可能使每一位怀孕早期用药的孕妇都生下短肢畸形婴儿一样。
　　联系的时间性

　　先因后果，联系的时间性不仅指“因”必在“果”之前，而且还表示在药物暴露后的一定时间内出现医学事件这一明确的事实。以氯碘羟喹所致的SMON为例，本来是因有腹痛、腹泻才服用该药的，而在服后不久或间隔数日之后又出现了剧烈的腹痛和腹泻。事发的早期，难以和疾病本身的症状相区别，至于伴有的神经症状就完全被忽略了。然而，自提出氯碘羟喹致SMON的假设后，就注意到暴露者的医学事件都是在一定时段内发生的，说明了联系的时间性。反应停事件则具有更独特的时间联系：①只有在早孕4～8周内服药才有导致短肢畸形的可能；②实际上母亲眼药后不久就已形成了胎儿畸形，早产或足月产下的畸形婴儿只不过是事实的延后出现而已。
　　联系的合理性

　　所谓联系的合理性是指从医学和生物学角度衡量，因果联系的判断是合理的，符合科学逻辑的。例如反应停所致短肢畸形都是在怀孕早期眼药后所形成的，而这一段时间正是胚胎形成期，容易致畸。再如氯碘羟喹致SMON有服药后舌着绿色，尿、粪色亦然的现象，后经检验此着色物质正是致病的氯碘羟喹的三价铁络合物。
第一课、药物不良反应(ADR)简介
　　1．药物不良反应发生的原因：药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此， 药物不良反应发生的原因也是复杂的。

　　（1）药物方面的原因：

　　1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应， 例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

　　2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

　　3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。

　　4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。

　　5）剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。

　　6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。

　　（2）机体方面的原因：

　　1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。

　　2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。

　　3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。

　　4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

　　5）病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。

　　6）血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。

　　7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。

　　（3）给药方法的影响：

　　1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。

　　2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。

　　（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

　　（5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。

　　（6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。


　　2．药物不良反应的发生机理：药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下：

　　（1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理：

　　1）药代动力学方面原因：

　　①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（first psaa elimination）等。

　　②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。

　　③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。

　　④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。

　　⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。

　　⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。

　　2）由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。

　　（2）乙型药物不良反应的发生机理：

　　1）药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。

　　2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。

　　①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。

　　②致癌作用：不少药物能诱发癌症。

　　3）致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。

　　4）致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。
药物不良反应概述           


   一、药物不良反应的概念和机理
  　　(一) 定义
  　　药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)，是指临床按正常用法，用量应用药物于预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗无关的不利反应或有害反应。
   
  　　(二) ADR所涉及内容
  　　1. 药物的副作用(Side effects)
  　　2. 药物的毒性作用(Toxic effects)
  　　3. 药物的后遗反应(Secondary effects)
  　　4. 变态反应(Allergic reaction)
  　　5. 特异质反应(Idiosyncratic reaction)
  　　6. 药物依赖性(Drug dependence)
  　　7. 药物所致双重感染(superinfection)
  　　8. 药物的三致作用
  　　　　致癌作用(Carcinogenic effect)
  　　　　致畸作用(Teratogenic effect)
  　　　　致突变作用(Mutagenicity)
   
  　　(三)药物不良反应的机理
  　　ADR分为A型和B型二大类。
  　　A型反应　与剂量有关
  　　　　　　　可预测
  　　　　　　　人群中发生率高，死亡率低
  　　B型反应　与剂量无关
   
  表现药物异常性：
  　　二甘醇作溶剂配制磺胺酏剂在美致107人死亡；
  　　着色剂柠檬黄过敏美国人为1/2000，英国人为2/万；
  患者的异常性：
  特异质遗传素质　如缺乏红细胞葡萄糖－6-磷酸脱氢酶或乙酰化酶等所致。
  药物过敏　药物作为半抗原与机体蛋白质结合→完全抗原→体内产生抗体，再接触药物→变态反应，包括：速发型；细胞溶解型；免疫复合型；退发型反应等。
  药物“三致”　属干扰遗传基因→组织器官形态改变、功能紊乱→致残致死。
  不可预测；反应发生率低但死亡率高。
   
  　　二、药物不良反应监察的意义。
  　　(一)世界上几次重大药害事故
  　　1. 震惊世界的“反应停事件”
  　　60年代初期，德国，加拿大，日本，欧洲，澳洲南美洲等17国的妊娠妇女用沙立度胺(Thalidomide)即反应停治疗妊娠呕吐造成畸形婴儿，全部长骨缺损，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例。
  　　2. 30年代美磺胺酏剂引起肾功能衰竭致107人死亡。1937年美田纳西M－assengill公司用二甘醇(Diethyleneglycol)代替乙醇和糖制备磺胺酏剂，服药后致107例死亡，尸检表明肾脏严重损害，死于尿毒症，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。
  　　3. 60年代末，日本的氯碘羟喹(Clioquinol)致11000多人亚急性脊髓视神经病(SMON)。早在1933年，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴药上市，后又发现本品可治疗与预防旅行者腹泻。60年代末70年代初出现许多亚急性脊髓视神经病，严重者失明。1967年日政府成立专门委员会(药理学，神经药理学，神经病学，流行病学，统计学等专家64人)进行流行病等调查，弄清氯碘羟喹与SMON因果关系，致11000人受害、死亡数百人，最后制药企业赔偿1195亿日元。
  　　4. 50年代初孕激素(黄体酮、安宫黄体酮)与女婴外生殖器男性化药害。 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌(儿科)发现不少女婴、女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人。直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经流行病学调查发现，600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素保胎有关。
  　　5. 60年代初美曲帕拉醇(三苯乙醇triparanol)降血脂药，致严重不良反应50代默利尔公司上市，到61年发现本品出现皮肤干燥，脱皮，脱发，乳房增大，阳蒌，有的出现白内障，白内障发生率1％，服药十万之众，白内障数千人。
  　　6. 50年代初法国二碘二乙基锡(抗感染药)与中毒性脑炎综合证.270人中毒.110人死亡。
  　　7. 其他几次药物不良反应事件：70年代末普拉洛尔(Practolol)致眼－皮肤－粘膜综合征；80年代替尼酸(ticyynafen)、佐美酸(zomepirac)从美国市场停销，苯恶洛芬(benoxaprofen)，和吲哚美辛在英国停止出售，都由于导致严重不良反应，
   
  　　(二) 我国的药害事件
  　　1. 70年代～80年代温州市用四咪唑(Tetramizole)引发迟发性脑病
  　　此病在温州市流行20多年，原因不明“脑炎”数百例，全国其他11个省市也报告了四咪唑和左旋米唑引起“脑炎”300多例，经调查引起迟发性脑炎发病率(4.58/百万)虽不算高，但可致残致死，1982年国家卫生部宣布淘汰四咪唑后“脑炎”发病率急剧下降。
  　　2. 90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人 药物致耳聋占60%，约100万人并每年以2－4万递增。
  　　原因主要是抗生素致聋，氨基甙素(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。新霉素滴耳，冲洗伤口也可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素β，阿斯匹林等均可发生耳毒性。
   
  WHO专家调查　各国根据医疗条件不同，住院病人中药物不良反应发生率占10～20％。
  国外报道　由药物不良反应而住院病人占住院病人0.3～5%,约有0.24～2.9％住院病人死亡是由于药物不良反应所致。
  国内统计　1992年我国住院病人5222万人其中约有15万～260万人，由于药物不良反应而住院。
  　　中国1988年开始试点药品不良反应监察工作
  　　1995年元月1日正式实行药品不良反应监察报告制度。
  　　[此外60年代我国“安眠酮”身体和精神信赖；双氢埃托菲在90年代初亦有类同不良反应。安眠酮停产这些年仍存在对其成瘾病人。这两种药物都已停产。
含鱼腥草注射剂因不良反应叫"急停"




        2006年06月02日08:58        【字号 大 中 小】【留言】【论坛】【打印】【关闭】

  

　　晨报讯 因为会引起严重不良反应，昨天，上海市药监局发出紧急通知，暂停使用鱼腥草注射液等7种注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7种注射剂的各类注册申请。据悉，2003年11月至今，本市共收到鱼腥草注射液可疑不良反应449例，主要为皮疹等过敏反应。

　　昨天中午，上海市食品药品监管局已经紧急通知各个分局以及全市所有卫生医疗机构和药品生产、经营企业，同时市药品不良反应监测中心将监测药品不良反应并接受市民的咨询（电话62408554）。

　　根据初步调查，目前本市的药品生产企业没有生产过上述7种药品。但本市医疗机构使用过其中三种：鱼腥草注射液使用的规格为10ml、50ml、100ml等，10ml规格为多，生产企业为正大青春宝、福建三爱制药厂、四川雅安等；鱼金注射液使用规格为10ml，生产企业为西安黄河；新鱼腥草素钠注射液使用规格为10mg/5ml、4mg/2ml，生产企业为广东永康和吉林诺氏。

　　背/景/新/闻2003年8月，通过药品不良反应监测发现了鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，国家药品不良反应监测中心曾经对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报。通报发出后，各地仍有大量的不良反应出现，特别是今年以来，严重不良反应的病例报告频率增加。从目前收到的病例报告和文献资料分析表明，含鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂主要可引起过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，甚至可引起死亡，存在较明确的关联性。过敏性休克的病例报告来源和涉及企业、批号无明显集中现象，说明过敏反应可能是该类品种的共性问题。

　　药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，药品不良反应不包括因用药不当引起的反应，也不同于医疗事故以及因假劣药品等药品质量问题引起的有害反应。有关部门提示市民要在医生的指导下用药，一旦发现有可疑药品不良反应的情形，要及时去医院就诊，尽可能地避免或减少药物不良反应。　作者：□记者陈里予
英国新药上市前最多找6000“试药人”




        2006年03月17日13:26        【字号 大 中 小】【留言】【论坛】【打印】【关闭】

  

　　据报道，新药“TGN1412”最早是由德国生物制药公司Tegen鄄eroAG发明的，从1997年以来，该药一直不断进行发展。在英国，一种新药上市得经过许多步骤。首先它必须先在动物身上进行测试；4年后，经过医药和卫生产品管理局审核，才可以在人体身上进行试验。如果没有问题发生，这种药就可以用来治疗病人。在医药和卫生产品管理局确认该药可以安全上市前，最多要有6000人充当这种新药的“试药人”。

　　由于6名“试药人”出现的严重状况，英国医药和卫生产品管理局已经下令暂停该药的人体试验，英国伦敦警方特别犯罪委员会也对此事展开关注和调查。

　　英国格拉斯哥大学医学法教授谢拉&#8226;麦克里恩称，新药的人体试验存在各种未知的风险，英国医学专家卡罗尔&#8226;库柏也说：“新药人体试验充满了各种风险，因为发生在动物身上的事，并不一定会发生在人的身上。这是一个巨大的伦理问题，因为如果你不进行这些新药试验，那么人类也许就永远无法安全地使用这些新药。”
　6名“试药人”像骨牌一样倒下

　　据报道，这起失败的新药试验发生在英国伦敦诺斯威克公园医院中，13日，8名身体健康的英国男子参与一种治疗白血病、风湿性关节炎和多种硬化症的新药“TGN1412”的人体试验，这是该药首次用于人类身上。然而没想到的是，其中6名“试药人”接受药物注射后不久，就出现了严重的过敏反应，立即被送到紧急救护病房中接受抢救，这些“试药人”的多个器官发生严重衰竭，其中两人出现生命危险。

　　而另外两名“试药人”由于注射的是安慰剂，所以没发生问题。幸运逃过一劫的23岁电视台技术员拉斯蒂&#8226;克罕对记者回忆说：“当我们被注射新药几分钟后，试药室就变成了人间地狱，大多数试药人就像多米诺骨牌一样倒下。一开始他们拼命地将衣服扯下，抱怨身体奇热。接着一些人开始发出尖叫，说他们感到自己的脑袋仿佛快要爆炸。接着他们开始昏厥、呕吐、在床上打滚。我身边的一名亚裔男子大声尖叫说无法呼吸，医生将氧气面罩戴到他脸上，但他却将它扯了下来，大叫道：‘医生，医生，请救救我！’他开始抽筋，大喊后背一阵阵剧痛，那情景真是太恐怖了，因为我担心自己也会像他们一样。所幸我并没有发生不适，我也不知道原因。”

　　脑袋和脖子肿成平时3倍大

　　8名“试药人”的年龄从18岁到30岁不等，其中一人是21岁的北伦敦男孩赖安&#8226;威尔逊，他的情况最严重。据赖安的家人称，他服药后不仅无法呼吸，并且脑袋和脖子肿成了平时的3倍大，双腿也变成了黑紫色。

　　赖安的家人乔&#8226;布朗说：“他的脑袋肿成了正常尺寸的3倍大，他的脖子也一样，看上去比脑袋还宽，他的皮肤变成了黑紫色。一开始我们没有一人认出那是他，他再也不像我们熟悉的赖安，他的鼻子沿整张脸扩展，就仿佛被压扁了一样。医生为他注射了镇定剂，但我们担心他再也不会醒来。医生说，他们无法给我们任何希望，他们根本不知道该如何治疗他，因为他们对这种新药一无所知。”

　　据另一名“试药人”的女朋友米芬维&#8226;马歇尔称，她28岁的亚裔男友现在变得相貌奇丑、几乎认不出来。35岁的米芬维是英国广播公司的电视制片人，她的男友是一名酒吧经理。米芬维说：“我走进病房后，差点昏了过去。他本来是一个英俊、肌肉结实的28岁男人，但现在他看起来就像个得了心脏病的45岁病人，他的肺、心脏和肾脏都出了故障。”

　　米芬维称，她男友的脑袋也异常肿胀，并且带着奇怪的紫色和黄色，看上去就像个“大象人”。“大象人”是电影中的形象，头部畸形。米芬维说：“医生说他任何时候都会死亡，他的免疫系统已经失去控制，他需要奇迹才能存活。如果没有这些生命维持机器，我的男友将会马上死去！医生说他6个月到1年都可能会是这种模样。”

　　为赚2000英镑舍身冒险

　　一些“试药人”的家人看到亲人的恐怖面貌后，浑身颤抖，悲痛欲绝。一名“试药人”的母亲说：“他整个都变样了，他们无法治愈他，他的身体系统彻底崩溃了。”一名“试药人”的女友米歇尔&#8226;贝福德称，她男友之所以充当“试药人”，只是为了挣那2000英镑的报酬好支付学费。而情况最严重的赖安之所以参加试药，是想挣2000英镑带母亲玛里恩去度假。

　　据米芬维称，她的男友为了赚点外快，经常充当“试药人”，但以前从来没发生过事故。米芬维称，她男友的名字尚未透露给媒体，是因为一些亲戚目前尚不知道发生在他身上的事。当事故发生后，负责这次“试药”的美国Parexel药品公司派遣一名律师和专家来到英国，进行善后调查。

　　米芬维被告知，这种药以前曾在动物身上试验过。米芬维说：“美国药品公司称，他们认为这是过敏反应，因为他们以前曾看到一些猴子注射这些药后也出现了过敏反应。由于一只狗和一些动物在试药后死亡，所以他们减少了对人的试验剂量，没想到还是发生了悲剧。”　（作者：沈志真本报专稿）   
  简介

    目前，大多数国家的药品不良反应监察报告制度采取自发呈报制度，这是一种自愿而有组织的报告制度。它的一般运作程序为：①医生、药师、护士或病人将可疑不良反应病例的情况填入药品不良反应报告表；②该表可直接寄给相应制药企业或地区性不良反应监察中心或国家中心，也可呈报给医院药物不良反应监察小组，由该小组登记、存档及筛评后，再寄给制药企业或地区中心或国家中心；③地区中心将该地区的报表登记、筛评和汇总后，以软盘或磁带的形式分期分批上报给国家中心，制药企业将收到的报表登记存档后，在限定的时间内呈报给国家中心；④国家中心将报表进行分类登记和汇总后，呈报给世界卫生组织国际药品监察合作中心；⑤各级中心一方面对所收集的资料进行筛评、分类和汇总，并将一般情况、汇总情况和特殊情况等反馈给下级中心；另一方面分析研究资料，发现信号、警兆或趋势，以通报等形式提请医务人员注意，或通过召开生产企业参加的质询会议等形式，听取解释和建议；情况严重时，组织或督请有关机构或制药企业进行药物流行病学调研。

    大多数国家设立一个中心，国家药物不良反应监察中心是国家药政机构的组成部分。但也有国家设多个中心，且这类做法有增多的趋势。

    美国

    美国医学会(AMA)1954年就设立了一个监察药物引起恶性血液疾病的委员会。1961年该委员会的监察范围扩展到了所有的药物不良反应。同年，美国食品与药品管理局(FDA)成立了药物不良反应报告的管理机构。由于存在这样两个平行机构会引起重复报告、漏报等问题，AMA登记处的工作逐于1970年中止，药物不良反应报告的登记、处理由FDA独家承担。

    在德国，德国医学会的药物委员会也早在1958年就着手建立药物不良反应监察的项目，1962年沙立度胺事件后才正式开始工作。1978年颁布的药政法规定了由国家卫生研究院评价药物不良反应，但药物委员会仍收集和评价医生、药师和制药企业交来的药物不良反应报告，再转交给卫生行政部门。

    印度尼西亚和新西兰两国的监察工作由药政机构和大学合作承担，瑞士的药物监察中心曾由国家药政机构和制药公司的行业协会合作主持，但后来也为国家药政局接管。

    法国的情况比较独特，国家卫生部作为监察工作的核心和执行机构，通过30个地区中心和全国各主要医院联系。每一地区中心负责本地区内的药物不良反应监察工作，对收集的报告作评价后输入国家中央数据库。

    加拿大、西班牙、瑞典和泰国也正在发展，有些和法国类似的多中心监察体系。英国近年来也选定一些地区中心，由地区中心和各大学医院联系，让大学医院在所在地区的药物不良反应报告工作中发挥骨干作用。

    建立地区中心的优越性是可以密切报告者和监察中心工作人员之间的交流，但需要的工作人员的总数也相应需要增加，且如果不把报告及时输入中央数据库，会影响数据的及时传递。

    日本，则由厚生省定点1001家医院为监察医院，特别鼓励这些医院的医务人员报告，药物不良反应。此外，还定点2477家零售药房为监察药房，专门监察非处方药引起的不良反应。

    加拿大和新西兰的国家监察中心也是毒物信息中心。中毒和不良反应常常相关，因此这也是值提得仿效的一种模式。法、英、瑞典、西班牙的地区中心也都进行药物情报的工作，这样可使医务人员感到不只是自己单方面提供报告，也可从监察中心得到临床需要的有关信息。

    欧洲议会正在审查一项建立欧洲中心医药机构的提案。该机构的任务是作药物评价，并统一欧洲的药物监察法规。根据这一提案，所有报告给制药公司的可疑不良反应，制药公司均应在15天之内向发生不良反应的所在国的卫生行政机构转报，各国药物卫生行政机构接到的报告，也应在15天之内向欧洲中心机构转报，如报告不是从制药公司来的，卫生行政机构还应在15天之内转报给有关制药公司。

    哪些可疑反应应该上报(A8-2)

    在哪些可疑反应应该上报方面(报什么)，大多数国家已从初期的不分老药新药、不管反应轻重的可疑的药物反应即报阶段发展到选择性报告阶段，选择的一般原则是新药的任何反应，老药的严重反应。有些国家还列出需要重点监察的药品名单。

    在药物不良反应报告表的内容方面，一般都包含有：①患者姓名、性别、年龄、身份证号码等人口统计学项目：②原患疾病；③可疑不良反应的表现、处理和结局；④可疑药物及合用药物的使用情况；⑤报告者签名。有些国家还要求报告患者既往药品不良反应史、对因果关系的评价意见等内容。

    在主要报告人方面，大多数国家主要依靠医生，有些国家还依靠药师、护士，甚至病人。

    在报告途径方面，大多数国家的报告直接上报国家中心，法国通过地区中心上报给国家中心，美国、意大利等国主要通过制药企业再上报给国家中心。

    在强制性要求方面，法国、意大利、日本、英国及美国等国家的制药企业有义务上报所掌握的有关资料，法国、瑞典等国家的医生必须上报所发现的药品不良反应。

    在药物不良反应报告的处理和评价方面，一般可分为三个层次：判断单份报告的信息是否充足并对因果关系进行初步评价；对同类报告进行综合评价；结合其它资料或药物利用资料进行对比性或较深入的研究评价。

    在信息反馈及与报告人联系方面，澳大利亚、日本等许多国家的报告人可收到一封感谢函，信中包括对该报告的初步因果关系评价等内容；英国等少数国家通过电话、拜访方式与重要报告人联系，对许多报告的详细情况和进展情况进行跟踪；许多国家的国家中心定期或不定期出版不良反应通讯，将报告情况反馈给医务工作者，也有通过医药学杂志将报告情况，特别是警兆等研究结果公开发表的。

    各级中心的药品不良反应报告的资料一般比较容易获得，除自然反馈给下级中心的资料和以通报或公开出版物形式发表的资料外，也可直接向各级中心索取有关资料。例如，英国不良反应报告表(黄卡)的底部有这样一段文字需要该药物的其它报告信息时，请予注明。另外，还可以通过药名、标准药物不良反应名称、年龄、性别、不良反应结果、给药方式等途径，对药物不良反应报告数据库进行检索而获得有关资料。

    具体举例(A8-3)

    英国黄卡制度 (A8-3-1)澳大利亚(蓝卡制度)(A8-3-2)美国 (A8-3-3)

    英国黄卡制度 (A8-3-1)

    自从1961年反应停事件发生后，英国对药品上市前后的安全评价问题进行了认真的探讨， 1963年设立了药品安全委员会(Committee of Safety on Medicine，CSM)，其主要任务是审查新药及实验科学证据，对该药毒性提出意见等，共设6个小组委员会(Subcommittees)，药物不良反应监察小组委员会即为其中之一。1964年CSM成立药物不良反应登记处，实行药物不良反应监察自发呈报制度，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报。采用黄颜色的卡片可提高医务人员对药物不良反应的警惕性，黄卡发至全国各医院及家庭医师，以此作为药品上市后监察的一种手段，此即英国的黄卡系统(Yellow Cards System)，创始者为著名药物不良反应专家Inman教授。

    药厂在法律上有义务将有关药物任何不良反应报告给该委员会，对老药要求报告严重的、罕见的不良反应：对新药则要求报告所有的不良反应，如果病人同时服用数种药物而一时难以确定何药为可疑者，则所有药物都需填上，小组委员会有足够的业务水平来确定报告意义，决定报告的取弃，有意义的报告则贮入电脑。药物不良反应报告还来自医生信件、法医报告。人口调查局的死亡证书及家庭计划等。重要结论经小组委员会讨论，主席签字后，以药物不良反应专辑通报全国，黄卡系统最大的优点是：可以永久性地使监察工作开展下去，信息广泛且有代表性，耗资少，缺点是：易受呈报者偏见的影响和漏报严重；不能提供用药总人数，所得的病例数也不能代表真正的反应发生数，无法计算发生率。但黄卡系统在药物不良反应监察中仍起着重要作用，例如雌激素诱发血栓栓塞就是通过这种途径才被发现的。1974年F1elix和Wright等在英国医学杂志上(BMJ)发表关于心得宁可引起眼一皮肤一粘膜病变的报道，(在此以前并未引起医师们的注意)，随后不久，各地陆续报道了应用心得宁后发生类似的反应的报告，明确了其因果关系，终于在1975年停止出售心得宁。心得宁事件在英国给有关用药安全问题的人们带来深刻的教训。至1979年止，英国发表了有关研讨上市后药品监察的多种提案。在英国，大多数病人接受国家卫生部通科医生的治疗，使用特定的称为FPI0的处方笺开药方，然后把FPI0处方寄往处方定价管理局(Prescription Pricing Authority)偿还药费。在这种特定的处方笺上记有病人姓名、住处、医师姓名。地址、处方药名。用量及处方量。

    澳大利亚(蓝卡制度)(A8-3-2)

    澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价， 1964年建立药物不良反应自发呈报制度，要求医生报告可疑的药物不良反应， 其统一表格为蓝色即蓝卡系统(Blue Card System)。澳大利亚将收到药物不良反应报告汇编成册，由卫生部出版，供医务人员在工作中参考，这对呈报者、药厂和感兴趣的医师们都是非常有用的，该呈报制度经过近30年来不断改进与完善，为最大程度地减少药物不良反应的发生奠定了基础。

    澳大利亚药物不良反应登记处(The Australian Registry of Adverse Drug Reactions)隶属于澳大利亚卫生部，但该领域的活动则由澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Eva1uation Committee， ADEC)领导，作为卫生部药物安全性方面的咨询机构。最早于1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会(Adverse Drug Reactions Advisory Committee，ADRAC)，该组织系ADEC下的一个小组委员会(subcommittee)，负责处理全国所有关于药物不良反应方面的事宣。医师、口腔医师和药师在日常诊治工作中如发现有可疑药物不良反应时，即可通过电话、信件或填写统一的蓝色表格(即蓝卡)向ADRAC报告，医院也可呈报病人在住院期间所发生的药物不良反应，ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应内容包括：(1).新药所有可疑的药物不良反应；(2). 所有可疑的药物相互作用；(3). 明显影响病人治疗过程的可疑药物不良反应，如：

    死亡

    危及生命

    因药物不良反应而住院

    丧失劳动力

    增加调查和治疗费用

    分娩缺陷

    ADRAC由一个秘书处理日常事务，每份报告都要经过医务官员仔细阅读和作出初步评价。在收到的报告中，约有10%需要通过电话或信件了解进一步情况，根据报告来源，累及的机体系统，反应类型以及药物与反应间的因果关联进行分类，并储存于电脑中。药物不良反应分为肯定，很可能，可能、和不太可能四种等级。ADRAC定期举行会议(每1～2月举行一次)，讨论和评价所收到的药物不良反应报告，确定专题研究以及建议卫生部采取各种必耍的措施，以求最大程度地降低药物不良反应的发生。该小组委员会所面临的问题是如何使医务界重视药物不良反应，鼓励医师继续保持协作和呈送报告，井将重要的药物不良反应信息反馈给医务人员。自1974年起，ADRAC每月出版一期澳大利亚药物不良反应通报(Australian Adverse Drug Bulletin)，发至全国各医疗单位和医师，澳大利亚于1972年还建立了先天性异常小组委员会(Congenital Abnormalities Committee)，回顾所有药物可疑性致畸作用的报告以及对所有可能致畸的药物进行监察，从70年代初期开始，ADRAC将有关药物不良反应报告的临床详细资料送往世界卫生组织药物监察计划进行国际间的合作交流。

    美国药物不良反应制度 (A8-3-3)

    1. 自发呈报制度 (A8-3-3-1) 2.波士顿药品调查合作计划(A8-3-2)3.健康维护组织(A8-3-3) 4.美国FDA中主管药物不2. 良反应监察的机构(A8-3-4)

    (A8-3-3-1)

    1.自发呈报制度

    美国的药物不良反应监察报告制度最初是由美国医学会(American Medical Association，AMA)于1954年建立起来的，当时主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药物不良反应。1961年以后才扩大到对所有药物的不良反应。

    1962年，美国国会通过了Kefauver-Harris对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药物不良反应必须报告美国食品药品管理局(FDA)。AMA也把这个工作移交给了FDA。

    该国的药物不良反应监察制度原来主要依靠医务人员直接报告药物不良反应的病例，所用表格为FDA I639表。1985年2月以后，FDA根据美国法律第21类的有关条款规定药品生产企业必须报告本企业产品的药物不良反应，实际上使自发呈报制度变成了法定报告制度。企业不按规定的要求、规定的时间认真报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。有关法律条款的主要内容是：

    (1)所有严重的、药品使用说明书上没有的药物不良反应，或者说明书上虽然列入,但报告率有明显增加的药物不良反应，药品生产企业必须在收到报告后的15天以内报告FDA。严重的药物不良反应是指威胁生命，引起残疾或死亡，需要住院或延长住院期，引起本人或后代的癌症，后代的畸形等。发生率增加的药物不良反应是指在同样时间间隔内收到药物不良反应报告数明显增加的药物不良反应，对此有专门的计算公式和速查表，一般是指超过原报告数的一倍以上。

    (2)对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的药物不良反应，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的头3年里每季度一次，3年后每年一次。

    与有些国家不同，FDA不仅收集药品在正常用法用量情况下的药物不良反应，而且收集药物过量情况下的药物不良反应，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。

    规定药品生产企业呈报药物不良反应，不等于医务人员就可以放弃自己在药物不良反应监察工作中的责任和义务，实际上药品生产企业主要还是要依靠各地医务人员来收集、调查药物不良反应的病例，他们往往要以一定方式与医务人员订立某种协议。在美国，FDA 1987年收到的54782份药物不良反应报告中，直接来自药品生产企业的占92%。

    (A8-3-3-2)波士顿药品监察合作计划

    .波士顿药品监察合作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Program，BCDSP)

    这是一种以医院为基地，以住院病人为对象的对药物不良反应进行集中监察的计划。病人住院期间严格登记用药情况和发生可疑药物不良反应的情况，并且由经过培训的护士了解和登记病人住院前3个月的用药情况，以及病人过去的变态反应史(包括非药品因素的变态反应)和药物反应史，甚至烟、酒、咖啡、人工甜味剂、茶和其它饮料方面的嗜好等。

    通过这个计划不仅可以了解住院病人总体的药物利用情况，收集潜伏期较短的药物不良反应，而且可以了解什么样的病人更容易遭受某些药物不良反应的危害，鉴别病人住院期间主要威胁生命的事件与药物的关系，以及药物性原因在引起病人住院中的作用等。

    参加这个计划的除波士顿的5个医院外，还有罗得岛、伦敦、加拿大、以色列等地的另外几家医院。到1990年，该计划已积累300万人年的观察资料。

    (A8-3-3-3)健康维护组织

    健康维护组织(Health Maintenance Organization，HMO)的资料

    美国的保险公司向所有参加健康保险的人提供部分或全部免费的医疗服务，但是这些人所有的体格检查、患病、门诊、住院、用药、用药后有无药物不良反应和药物不良反应的具体情况等，都必须存入HMO的电子计算机数据库。原来建立这些数据库的目的并非专门为了药物不良反应监察，但客观上可以为药物不良反应监察服务。

    目前上述数据库里已积累了2800多万人，20多年的资料，如果需要了解某个药物引起某种药物不良反应或药源性疾病的情况，可以很快地把所有曾服此药的人数、服药后出现该种药物不良反应或药源性疾病的人数提取出来，计算药物不良反应的发生率或进行进一步的药物流行病学分析研究。

    (A8-3-3-4)美国FDA中主管药物不良反应监察的机构

    FDA下设药品评价研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)和生物制品评价研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)等机构。CDER下设5个业务管理办公室，其中的流行病学和生物统计学办公室(Office of Epidemiology and Biostatistics，OEB)主管上市后药品的药物不良反应监察工作。OEB下设两个处：一个是流行病学监察处(Division of Epidemiology and Surveillance，DES)，另一个是生物统计学处(Division of biostatistics，DBS )。

    DES下面又设了3个科：

    (1)调查和数据处理科(Surveillance and Data Processing Branch)主要负责把各地报来的药物不良反应报告表收集起来，登记、编号后存入电子计算机。1990年时该科有25人，除1名科长外，其余一半为报告表分析员，一半为计算机键盘员，每个键盘员平均每个工作日存入报告表20份。

    (2)报告评价科(Reports Eva1uation Branch)对FDA收到的药物不良反应报告表的内容进行进一步的分析评价，从中找出严重的、新的药物不良反应作为组织进一步流行病学调查的课题或依据，该科有工作人员10人。

    (3)流行病学调查科(Epidemiology Branch)根据各地报来的药物不良反应报告表和有关的信号(signal)和假说(hypotheses)以及报告评价科的建议，指定或组织有关药品生产企业进行药物流行病学专题调查研究，写出调查报告，并对有关药品的处理提出意见和建议，上报FDA局长。

    美国于1993年春开始实行新的FDA医药产品不良事件监察方案MED Watch(医学监督)及报告表格，其特点是简化了原来报告表中的烦琐项目。