关于蛋白结合率高的药物

肾功不好的病人进行血液透析，给药需要调整剂量。对于蛋白结合率高的药物，如：替考拉宁，透析不影响药浓。是因为与血清蛋白结合率高的原因，分子大，不能透过半透膜。那么对于那些生化检查结果白蛋白低的患者（低于25g/L)，会怎样？

对于替考拉宁因没有做过功课不敢贸然回答,但手头有万古霉素一点肤浅认识.
                 不同的血液净化模式下万古霉素药代动力学差异
1.万古霉素的药动学特点
万古霉素分子量1486道尔顿，蛋白结合率约为55%，平均血浆清除率58 mL/kg /hr，平均肾清除率约为48 mL/kg /hr，分布系数为300-430 mL/kg，成人消除半衰期平均为4-6小时，24小时内，约75%药物由肾小球滤过经尿以原形排泄，在体内不被代谢，少量经胆汁排出。肾功能正常患者肝脏对万古霉素的代谢清除率只有5%左右。肾功能障碍者会减缓本药的排泄，严重肾功能不全者半衰期可延长至7.5日。
2.透析膜与人体肾小球溶质清除的性能
肾小球可允许相对分子量<40000的物质通过，目前临床使用透析器纤维膜最大载留分子量为3500［1］。分子量超过该值的溶质完全不能通过半透膜，因此不能被清除。能通过半透膜的溶质，分子量越大，其在溶液中运动速度越慢，它们通过膜扩散的速度能力则越差，清除率也就越低。高通量透析膜允许分子量5000～6000的物质通过。一般常用的低通量透析器对尿素的清除率为150～170ml/min，肌酐的清除率为120～140ml/min，VitB 12 的清除率仅有30～40ml/min，高通量透析器由于膜厚度减少至5～8μm，故VitB 12 的清除率增加至150ml/min，增加4～5倍［1］。聚砜膜是人工合成的高分子，高通量膜是由再生纤维素亲水化处理后获得（亲水化可改变膜的表面电荷）膜的导水过程改善了膜的性能及其生物相容性。聚砜膜重要特性呈高度疏水性，蛋白吸附能力强，在其生产过程中加入共聚体聚乙烯吡咯烷，共聚体起到增加膜的疏水性及控制膜孔径大小的作用。血液透析清除率的主要因素有透析器膜的性质，透析器膜的总面积、溶质分子量、溶质的浓度，另外，还有血流速度，透析液流量和超滤率等。
3.腹透与常规血透对万古霉素清除的影响
腹膜透析不能有效清除，腹膜透析时，在6小时内腹腔内的剂量，约有60%可吸收分布至全身，腹腔内注射30 mg/kg，血中浓度约可达10 μg/ml。常规血液透析不能有效清除本药，常规血液透析4h万古霉素的透析清除率只有6.9%。血液透析前后、接受透析或未接受透析患者的万古霉素半衰期与血药浓度间均没有明显区别。进行腹膜透析和血透的患者, 推荐万古霉素给药间隔为8 d 左右[10]。
Mary. K. ST.[2]等比较了两组低通量透析膜(polysulfone F8)维持血透病人，一组用万古霉素传统的给药调整即隔2-5天静脉予1-2g，另一组先静脉予万古霉素负荷剂量15-20mg/kg，每次透析最后1h予7mg/kg，后一组调整办法万古霉素更易于达到血药浓度的靶目标范围10-25μg/ml内。
4.高通量透析膜对万古霉素清除的影响
高流量透析（high flux hemodialysis，HFD）采用高效透析器，血流量300～460 ml/min，透析液流量600～800 ml/min，可以缩短透析时间，中小分子毒素均可清除。低通量透析膜对万古霉素清除是在可以忽略的范围内，传统的做法是每周一次的万古霉素剂量。相比之下，单次的高通量滤膜的透析，可去除万古剂量的20-45%[3-5]，所以，每次用高通量滤膜的透析后予万古霉素7mg/kg或500mg，维持谷浓度高于在5-10ug/ml可避免治疗的失败与耐药产生。
J.Zoer,[8]等将12病人随机分成两组接受高通量透析膜（AN-69或cellulose-acetate hollow膜）常规透析，同时应用万古霉素预防或治疗，给药后在不同的间隔测得万古霉素血药浓度。从血透后1h的血样中计算获得万古霉素被透析滤器清除率。用MW/PHARM软件（verson 3.0 Medi/Ware,Groningen,The Netherlands）拟合药动学二室模型获得平均万古霉素清除率是46±5ml/min，且在两组中（AN-69或cellulose-acetate hollow膜）没有差异。万古霉素的清除与血流速度无关。当肾脏清除即肌酐清除率是0.83±0.2，平均非肾清除率是3.3ml/min/1.73m2。结果表明：大部分用这两种膜（AN-69或cellulose-acetate hollow膜）常规透析治疗的病人，不论残存肾功能多少，予万古霉素1g负荷剂量，每次透析后予500mg，万古霉素可以达到安全的治疗血药浓度。研究证实：使用高通量透析膜常规透析的患者，万古霉素清除率也高。最后我们得出一个简单实用的万古霉素剂量调整办法：即对大部分高通量血液透析患者，第一次透析时予负荷剂量1000 mg，以后每次透析后予500 mg。
5. 连续肾脏替代治疗对万古霉素清除的影响
连续肾脏替代治疗（CRRT）是不同于血液透析和腹膜透析的另一种血液净化方法。它模拟肾脏的肾小球滤过原理,以对流的方式滤过清除血液中的水分和尿毒症物质，现相继出现了包括动静脉缓慢连续超滤(avscuf)、连续性动静脉血液滤过(cavh)、连续性血液透析滤过(cavhdf)、连续性动静脉血液透析(avhd)等技术；目前所用血液滤过膜的截留分子量大多在20,000-30,000Da[6-7]。CRRT模式与药物患者之间，影响重症患者万古霉素血药动力学有着复杂的相互作用。一般地，药物分子量＜500Da、低血浆蛋白结合率和分布容积小，可被CRRT有效清除。另外影响因素如血浆蛋白结合率的改变、毛细血管的渗透、肝或肾衰竭、分布容积改变、使危重患者的剂量复杂化。
葛卫红[9]等报道：CVVH治疗对万古霉素体内清除的影响与腹膜透析及血液透析不同。CVVH 患者在实际使用万古霉素的时候，应注意其体内药动学过程的改变。而CVVH 治疗的患者,推荐给药间隔为2～4 d[10] 。药效学观察结果可见,虽然万古霉素的血药浓度谷值一直维持在有效范围,但最终清除其敏感菌所用的时间长达38 d , 药效似不理想。进行CVVH 治疗时, 万古霉素的体内药动学过程呈开放型二房室模型，体内万古霉素的药动学过程是可变的。
DelDot ME[11]等研究10名ICU的危重病人，伴急性肾功能衰竭进行CVVHDF（血透 1L/h+2L/h滤过；3L/h对流；体外的血流速率200ml/min），静脉予万古霉素初始和稳态剂量750mgq12h，从血液和滤过液样本获得各项药代动力学参数。最初剂量平均谷浓度9.4±2.8mg/L,是在Royai Brisbane 医院（5-15mg/L）谷浓度允许范围内。然而当9个病人中有7个病人后续的谷浓度高（给药前和后12h），证明了药物蓄积的存在。后续的谷浓度是19.2±5.2mg/L。由于万古霉素蓄积的缘故，在滤过液中后续的药动学参数更高。这与药动学模型的计算结果一致，证实了在给药间隔内接近60%的剂量被清除。尽管似乎没有证据支持毒性与血药浓度依赖性。万古霉素的剂量应调整以免产生药物蓄积。万古霉素被CVVHDF有效清除，万古霉素总的人体清除率是41.7±11.7ml/min与以往CRRT研究报道相似。即CRRT通过聚砜膜、polyacrylonitrile 膜的微孔性能，一定程度上清除万古霉素。研究表明， CVVHDF在12h清除超过一半的万古霉素剂量（ACVVHDF=413mg）。在第一剂量间隔，万古霉素剂量的清除是占所有清除途径的60%。CVVHDF清除接近总的万古霉素清除率3/4（FCVVHDF=76%）。全身清除与CVVHDF清除的差异表明，有非肾和非CVVHDF清除之外的清除途径存在。已报道在正常机体万古霉素的非肾清除，占全身清除率30%。本研究中,万古霉素被CVVHDF清除率是30±6.7ml/min，占全身总清除率的76%，是以往万古霉素被其他模式CRRT（CVVHF、CVVHD、CAVHD）清除的1.3-7.2倍。如果机体外的清除（CVVHDF）占总的人体清除率超过25-30%，认为有有重要临床意义。故万古霉素的机体外的清除具有重要临床意义。使用剂量750mgq12h，能为危重病人提供足够血药浓度，但是已发生药物蓄积。由于在12h内接近60%的剂量被清除，故需要在更长的给药间隔内减少剂量。为了获得平均稳态血药浓度目标值15mg/L（按2.5L/h清除率计算），维持剂量应是450mgq12h。
5．小结：万古霉素90%经肾脏排泄，肾功能不全病人易发生毒性反应，而肾功能不全透析患者药代动力学的影响因素更为复杂，因不同的透析模式而有所不同，单用肌酐清除率调整用药剂量受到局限，监测万古霉素血药浓度是必要的。建议使用时应经常监测血药浓度以调整剂量及给药间期，使血浓度维持在峰值为30～40μg/ml，谷值为5～10μg/ml，出现耳、肾毒性应立即停止用药。滴注给药后1h取血样测峰浓度，再次给药前取血测谷浓度。尽管如此，我们仍然能根据血液净化的不同的模式对万古霉素清除的影响，对万古霉素的剂量做相应调整。例如低通量透析膜维持血透病人，先静脉予万古霉素负荷剂量15-20mg/kg，每次透析最后1h予7mg/kg，万古霉素更易于达到血药浓度的靶目标范围10-25μg/ml内；大部分高通量常规血液透析患者，第一次透析时予负荷剂量1000 mg，以后每次透析后予500 mg；连续肾脏替代治疗（CRRT）中，万古霉素能被CVVHDF有效清除，清除速度比其他模式CRRT（CVVHF、CVVHD、CAVHD）的1.3-7.2倍。为获得平均稳态血药浓度目标值15mg/L，静脉予万古霉素负荷剂量750mgq12h，维持剂量是450mgq12h。

为什么没有高手来回答这个问题？
我自己考虑一下，应该是有影响的。因为当同时使用两种蛋白结合率高的药物，两药是相互影响的，使游离药物浓度升高。那么说明药物与血清蛋白结合后，剩余的没有结合的血清蛋白量不足以与另外一种药物结合了，那么当血清蛋白减少时，同样道理，一种药物的结合也会减少，不知这样解释有没有道理？需要各位高手指点。

游离药物增加，透析时被滤过的药物量也增加，这种患者最好的办法是进行血药浓度的监测，以保证治疗，又可避免药物过量引起对肾功能的损害。

如果没有开展血药浓度监测的情况下，又要估算肾功能不全患者的用药情况，怎么办？用肌酐清除率？

进行血液透析时药物清除受多因素影响，除了和药物的血浆蛋白结合率相关外，与药物半衰期，给药方式，药物分子大小等都有关系，等待高手给予综合解答

你提的这个问题很现实，但是像这种复杂的问题，要是没对于具体药物做过实验的话，很难有人能答得出来！