《药物警戒快讯》总第100期

2011年8月15日

第8期（总第100期）


内容提要

美国FDA警告吡格列酮引起膀胱癌的风险

加拿大警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

美国FDA警告伐尼克兰对心血管疾病患者的风险

EMA完成对尼美舒利的评估

美国FDA修订促红细胞生成制剂在慢性肾病患者中的用药剂量

美国FDA警告子宫内暴露丙戊酸钠致小儿认知发展障碍的风险

美国警告吡格列酮引起的膀胱癌风险

2011年6月15日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警示糖尿病治疗药吡格列酮用药超过1年可能引起膀胱癌的风险。并于8月4日更新了含吡格列酮药物的产品说明书，在警告和注意事项中包含了此风险信息。吡格列酮通常与膳食控制以及锻炼结合，用以帮助Ⅱ型糖尿病成年患者控制血糖。

吡格列酮的膀胱癌风险是基于一项正在进行的为期10年的流行病学研究的5年中期分析数据。这项研究是一项为期10年的观察性队列研究及巢式病例对照研究，主要研究与使用吡格列酮有关的的膀胱癌的长期风险。研究的对象来自KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划成员中40岁及以上的糖尿病患者。其中排除之前已患有膀胱癌或者加入KPNC后六个月内患膀胱癌的患者后，队列研究总计包括193,099名糖尿病患者。队列研究的主要终点是KPNC癌症登记处发现的新发生的确诊膀胱癌，主要关注的暴露药物为比格列酮，其用量、用药持续时间以及潜在的混杂因素也纳入了研究中。

五年中期分析包括了1997年1月1日至2008年4月30日的统计数据，比格列酮的平均治疗时间为2年（0.2年～8.5年）。研究者并没有观察到比格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性（危险比(HR)=1.2；95%置信区间（CI）:0.9～1.5），但发现随着用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到24个月的患者其风险的升高已经具有统计学意义（HR=1.4；95%CI:1.03～2.0）。

此外，FDA也关注了另外一项利用国际社会保障协会数据进行的回顾性队列研究。此研究对约150万糖尿病患者进行了为期4年（2006～2009年）的跟踪调查。其研究结果显示，与使用其他抗糖尿病药物相比，使用吡格列酮的患者发生膀胱癌风险显著增加（HR=1.22；95%CI：1.03～1.43）,研究结果显示累积剂量≥28,000mg（HR=1.75; 95%CI：1.22 to 2.5）以及用药1年以上（HR=1.34; 95% CI：1.02 to 1.75）时存在剂量效应。该风险仅限于男性患者（HR=1.28; 95% CI:1.09～1.51），女性患者中膀胱癌病例寥寥无几。基于此项研究结果，法国药监当局停止了吡格列酮的使用，德国也建议不对新患者使用该药物。

FDA提醒医疗专业人员,不应对活动性膀胱癌患者使用吡格列酮产品; 对有膀胱癌病史的患者，应妥善权衡血糖控制的效益与癌症复发的未知风险，慎用吡格列酮产品。

参考资料：

1.    Lewis JD, Ferrara A, PengHedderson M, Bilker WB, QuesenberryJr, et al. Diabetes Care. 2011;34:916-22.

2.    SDI, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT). January 2010-October 2010. Data extracted 12-15-10.

(FDA网站)



加拿大警告妊娠期使用抗精神病药对新生儿的风险

2011年6月15日，加拿大卫生部发布信息，通知医疗卫生人员以及消费者所有抗精神病药的说明书即将修订。新修订的说明书将包括有关孕妇在妊娠晚期使用此类药品后新生儿出现异常肌肉运动及撤药症状风险的安全性信息。

新生儿出现的异常肌肉运动及撤药症状包括：激越、肌张力增加或减低、震颤、嗜睡、严重的呼吸困难及喂食困难。症状的严重程度不等：一些新生儿的症状会在几个小时或几天内消失，不需要进行治疗，另外一些新生儿则比较严重需要治疗。

抗精神病药用于治疗精神分裂症及双相障碍等精神病。加拿大卫生部现已要求所有抗精神病药的生产企业对说明书进行相关修订，以包含此安全性信息。

（加拿大卫生部网站）



美国FDA警告伐尼克兰对心血管疾病患者的风险

2011年6月16日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布通告，戒烟辅助药伐尼克兰可能与心血管疾病患者中某些心血管不良事件的轻度风险增加有关。此安全性信息将添加到伐尼克兰说明书的警告和注意事项中，患者用药指南也将相应进行修改，使患者了解此潜在风险。

FDA审查了一项评价伐尼克兰用于戒烟的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该试验的对象为700名，年龄在35岁到75岁之间，在筛选访视前至少2个月被诊断为稳定的、有证据的心血管疾病（除高血压以外或合并高血压）患者。患者被随机分配接受伐尼克兰1mg一天两次（n=350）或安慰剂治疗（n=350）。研究包括12周的治疗期，继以40周的非治疗期。

研究结果显示，伐尼克兰组第9周到第12周、以及第9周到第52周的持续戒烟率(CQR)统计学上均明显高于安慰剂组（p＜0.0001），证明伐尼克兰能够有效帮助患者戒烟，并保持戒断长达1年。但是，伐尼克兰治疗的患者中报告某些心血管不良事件的人数高于安慰剂组。这些事件包括心绞痛、非致死性心肌梗塞、需要冠状动脉血运重建和新诊断的外周血管疾病，或接受外周血管疾病治疗，如下表所示。

52周研究期间判定的心血管事件（任一治疗组中≥1%）


伐尼克兰N=353*n（%）
安慰剂N=350 n（%）

非致死性心肌梗塞
7（2.0）
3（0.9）

需要冠状动脉血运重建+
8（2.3）
3（0.9）

因心绞痛住院
8（2.3）
8（2.3）

新诊断的外周血管疾病（PVD）或接受PVD治疗
5（1.4）
3（0.9）



*伐尼克兰治疗组中3名患者不符合研究方案规定的稳定心血管疾病的定义，但是包括在了安全性分析群体中。

+伐尼克兰治疗组需要冠状动脉血运重建的患者中，包括5名已计算在非致死性心肌梗塞和/或因心绞痛住院的患者。安慰剂组需要冠状动脉血运重建术的患者中，包括2名已计算在非致死性心肌梗塞和/或因心绞痛住院的患者。

FDA提醒医疗专业人员，吸烟是心血管疾病的一种独立且主要的危险因素，戒烟对此类患者群体非常重要。决定是否对患有心血管疾病的吸烟者使用伐尼克兰进行治疗时，应衡量用药的已知效益和潜在风险。

FDA仍在评价伐尼克兰的心血管安全性，并且要求其生产企业对随机、安慰剂对照试验进行一项大规模的荟萃分析。

（FDA网站）



EMA完成对尼美舒利的评估

2011年6月23日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，EMA完成了对尼美舒利的评估，评估结论认为尼美舒利药物治疗急性疼痛及原发性痛经的效益超过风险，但此类药物不可再用于治疗骨关节炎。

尼美舒利是一种非甾体抗炎药，用于治疗急性疼痛、痛性骨关节炎及原发性痛经。

EMA对尼美舒利的胃肠系统及肝脏的安全性一直比较关注， CHMP对其使用的效益及风险进行了全面的评估，评估的数据包括尼美舒利的生产企业在2007年进行的流行病学研究结果，以及所有可利用的药品不良反应报告和已发表的数据。

评估结论认为，尼美舒利在治疗急性疼痛方面与其他非甾体抗炎药（NSAID）一样有效，如双氯芬酸、布洛芬及甲氧萘丙酸。在安全性方面，尼美舒利的胃肠毒性的风险与其他NSAID类药物相同；但是，尼美舒利较其他抗炎治疗具有更高的肝毒性风险。

此前，委员会已对尼美舒利的使用进行了多项限制，以降低肝毒性发生的风险。在对已有数据进行评估后，CHMP进一步对其使用进行限制，建议尼美舒利不得再用于治疗痛性骨关节炎。主要是因为尼美舒利用于此慢性疾病的治疗会增加其长期用药的风险，进而增加产生肝毒性的风险。

（EMA网站）



美国修订促红细胞生成制剂的慢性肾病患者的

用药剂量

2011年6月24日，美国FDA发布安全性警示信息，通报医护人员有关促红细胞生成制剂（ESAs）用于慢性肾病（CKD）治疗应用更保守剂量的建议，以此来提高此类药物的安全性。FDA的建议是基于有数据显示在此类患者中ESAs使用后心血管事件的风险增加。新的推荐剂量是基于临床试验作出的，试验结果显示，在CKD患者中使用ESAs促使血红蛋白水平超过11 g/dL相对与低一些的血红蛋白水平不能提供更多的效益，但会增加严重心血管不良事件的发生风险，例如心脏病发作或中风。

ESAs 通过激发骨髓产生红细胞以减少输血的需求来治疗某些类型的贫血。生产企业已经更新的ESAs产品说明书的黑框警告、警告和注意事项以及用法用量部分，以包含此新的安全性信息。

FDA建议医护人员在CKD患者中使用ESAs来降低输血的需求时应权衡严重心血管不良事件的增加风险，并应告知患者目前已知的潜在的风险和效益。同时，治疗应该个体化，并应尽量使用最低的ESA剂量来降低输血的需求。

（FDA网站）



美国FDA警告子宫内暴露丙戊酸钠致

小儿认知发展障碍的风险

2011年6月30日，基于一项流行病学研究的结果，美国食品药品管理局（FDA）向医疗专业人员发布信息称，与使用其他抗癫痫药相比，妇女在怀孕期间服用丙戊酸钠及其相关产品（丙戌酸、双丙戊酸钠），出生的儿童发生低认知测验分数的风险增加。

丙戊酸钠产品是FDA批准的治疗癫痫、双相障碍（躁郁症）的躁狂型或混合型发作、以及预防偏头痛的药物。此外，这些药物还超适应症用于一些其他的疾病，特别是其他的精神病。

这项流行病学研究以及支持性研究分别对3岁及5～16岁的儿童进行了认知测验。研究发现，胎儿时期暴露于丙戊酸钠的儿童的认知测验分数较胎儿期暴露于其他抗癫痫药或无抗癫痫药物暴露的儿童要低。其中最大的一项研究是在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究，其结果发现，3岁儿童中全妊娠期间暴露于丙戊酸钠的儿童的能力鉴别量表（DAS）测试的分数（92（95%CI：88～97）低于产前暴露于其他抗癫痫药单剂治疗的小儿：拉莫三嗪（101（95%CI：98～104））、卡马西平（98（95%CI：95～102））、苯妥英（99（95%CI：95～104））。DAS的平均分数为100（标准差15），此测验是针对2.5～17岁儿童的认知能力成套测验。虽然所有研究均存在方法学上的局限，但已提供有力的证据证明丙戊酸钠的子宫内暴露会导致出生的儿童产生认知发展方面的副作用。不过，妊娠期间暴露于丙戊酸钠及其相关产品对认知发展的长期影响，以及这些影响是否也会出现于部分妊娠期间服用（比如妊娠早期）的情况目前尚不清楚。

FDA正在更新丙戊酸钠及其相关产品说明书的警告及注意事项、特殊人群用药中孕期用药以及患者用药指南，以增加产生低认知测验分数风险的信息。

FDA提醒医疗专业人员，应告知生育期妇女妊娠期间胎儿暴露丙戊酸钠会增加认知发展方面的副作用的风险，并告诫服用丙戊酸钠的有生育能力的妇女，在怀孕期间使用丙戊酸钠可致包括神经管缺陷在内的严重畸形风险增加。在向生育期妇女处方丙戊酸钠时应谨慎权衡其效益及风险，尤其是治疗那些并不会导致永久性损伤或死亡的疾病。但是，妊娠期间不对癫痫或双相障碍（躁郁症）进行治疗对孕妇自身及其胎儿都有害。如果不是必须使用此类药物，应考虑其他对胎儿出生缺陷有较低风险的替代药物。

参考资料：

1.    Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 2009;360:1597-605.

2.    Gaily E, Kantola-Sorsa E, Hiilesmaa V, et al. Normal intelligence in children with prenatal exposure to carbamazepine.  Neurology 2004;62:28-32.

3.    Adab N, Jacoby AD, Chadwick D. Additional educational needs of children born to mothers with epilepsy.  J Neuro Neurosurg Psychiatry 2001;70:15-21.

4.    Adab N, Kini U, Vinten J, et al.  The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy.  J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1575–83.

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