阿司匹林在心脑血管疾病一级预防中的应用

来自：好医生

解放军总医院 李小鹰

阿司匹林有一百多年的历史，它开始只是作为一种解热镇痛药，用量为 500mg—1000mg，甚至更大。近20多年来，随着对阿司匹林作用机制认识的不断深入，越来越多的循证医学证据证明，阿司匹林不仅在心脑血管疾病治疗当中有非常明显的疗效，在心脑血管病的一级预防当中，同样具有很重要的地位。      一、心脑血管事件：危及人类健康的首要问题     1、心脑血管事件是全球首要死亡原因     如图一，联合国卫生组织对全球死亡原因人数调查对比      图1 2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）     15-59岁的人群中，脑卒中和冠心病的死亡总数要超过HIV阳性占第一位。60岁以上的人群中，两个心脑血管病加起来，远远超过各项死亡原因。因此心脑血管事件是全球首要死亡原因。     2、心脑血管疾病的预防     心血管疾病最重要的就是预防，明显的降低其发病率。一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施。哈佛大学的一项研究显示，改善心脑血管病的高危因素，如有效的控制好高血压，高血糖，高血脂等。全球脑卒中的发生率可以下降85%，全球缺血性心脏病的发生率可以下降75%。     二、阿司匹林在心脑血管疾病一级预防中的循证依据     （一）阿司匹林的作用机制     1、 血栓的形成      图2 动脉粥样硬化血栓形成     血栓的形成是心脑血管病共同的基础，如图2所示，为动脉粥样硬化导致血栓的演变过程。从左侧正常的动脉，出现脂质条纹，为动脉硬化的早期阶段。在此阶段， 临床没有症状；随着动脉硬化的发展和年龄的增长，高危因素的存在，逐渐出现纤维斑块，形成粥样硬化的斑块；在此阶段会出现症状，如稳定性心绞痛，间歇性跛行。如果在动脉硬化的基础上，出现血栓，就会产生一系列的临床症状。即构成急性冠脉综合征。     2、阿司匹林有效防止血栓事件的机理      图3、阿司匹林作用机制     如图3，血小板细胞膜的磷脂可以变成花生四烯酸；花生四烯酸在环氧化酶的作用下，通过内过氧化物变成血栓素A2和前列环素，可见阿司匹林可以通过抑制环氧化酶，抑制血栓素A2的生成，从而抑制血小板的活化。     （二）相关研究     1、美国内科医生健康研究     PHS：Physicians Health Study Research Group美国男性医师健康研究     PHS研究 ，美国男性医师健康研究，随机双盲安慰剂对照评估小剂量阿司匹林能否减少心血管事件的发生，平均随访时间为60．2月，试验对象包括22 071名健康的男性医生，其中11 037人每2天服用325 mg小剂量阿司匹林，11 034人服用安慰剂。结果显示，接受阿司匹林治疗组心肌梗死的发生率与对照组比较显著减少，降低总心肌梗死危险达44% 。事件的随访率达到99.7%，死亡随访率达到100%。     2、抗血栓治疗协作组(antithrombotic trial CO—operation) 对5项试验的总计结果表明阿司匹林的治疗能使血管事件的发生率下降15%。其中对心肌梗死和冠心病死亡作用的汇总分析显示，阿司匹林治疗可使心肌梗死和冠心病死亡的危险性降低23%。对不同高危因素患者的分层研究显示，阿司匹林治疗对于发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低程度，在有血管病史的患者可达31%，无血管病史的患者23% ；有糖尿病史的患者可达27% ，无糖尿病史的23% ；有高血压病史的患者可达24% ，无高血压病史的23% ；总胆固醇水平< 5．0 mmol/L的患者可达45% ，5．0～5．9 mmol/L的患者24% ，≥6．0 mmoL/L的达到27% 。对临床试验中的患者按每年预测的冠心病事件风险进行了汇总分析，显示阿司匹林使每年预测的冠心病事件<1%的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低26%，1% ～3% 的患者降低20%，≥3%的患者降低35%。     3、阿司匹林出血发生率与肠道不良事件的研究      图4、小剂量阿司匹林出血发生率与肠道不良事件的研究     如图4所示，出血性卒中的发生率为0.2%，安慰剂组出血发生率为0.1%，二者没有统计学意义。因此，阿司匹林出血性危险没有统计学意义上的增高。     阿司匹林组胃肠道不良事件发生率的患者比率为35%，安慰剂组胃肠道不良事件发生率的患者比率为34%，没有统计学差异，因此小剂量阿司匹林的应用，这并没有出血性卒中的危险，也没有增加胃肠道的不良事件。     4、 女性健康研究     05年报告的39876名女医务工作者自愿参加的一项研究。参加者为在10年当中发生冠心病危险不到2.5%的低危人群。随机分成阿司匹林组和安慰剂组，剂量100mg，隔天吃一次，历时10年。 结果显示阿司匹林组缺血性卒中的危险下降了24%，P= 0.009，有显著的统计学差异。心血管死亡事件的危险下降9%，P=0.13，有显著的统计学差异。     在60岁以上女性的这个亚组分析中，首次心脑血管事件危险降低 26% (p=0.008) ；心肌梗死危险降低 34% (p=0.04)；缺血性卒中危险降低 30% (p=0.05)。     小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率。     5、阿司匹林获益随冠心病风险增加而增加 基线期5年冠心病风险 结果 1% 3% 5% 总死亡率 无变化 无变化 无变化 避免的冠心病事件数 3 (1 to 4) 8 (4 to 12) 14 (6 to 20) 增加的消化道出血事件数 3 (2 to 4) 3 (2 to 4) 3 (2 to 4)     冠心病风险越大的人群应用阿司匹林进行一级预防，疗效越明显。     三、相关指南     （一）一级预防指南     10年冠心病风险大于等于6%的患者推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药 ——美国预防特别工作组（ U.S. PSTF ）     10年冠心病风险大于等于10%的患者推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药 ——美国心脏协会（AHA ）     对于有中等冠脉事件风险的患者（10年风险大于等于10%）推荐使用阿司匹林75-160mg/d ——美国胸科医师协会（ACCP）     （二）糖尿病阿司匹林指南     1、2型糖尿病患者，除了需治疗已明确的心血管危险因素外，对于以下高危者， 考虑用阿司匹林(75mg – 162mg)作为一级预防措施 (A) △ 年龄＞ 40岁；△ 吸烟；△ 肥胖 (＞120 %理想体重， 或BMI ＞27.3 (女性) ，＞27.8 (男性)；△高血压；△ 微量或明显白蛋白尿；△ 冠心病家族史 ；△ 血脂异常。     （三）中国专家共识（阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用）     建议下列髙危人群应用阿司匹林（75－100mg/d）进行一级预防：     1、高血压患者为血压控制满意（＜150/90 mmHg），同时有下列情况之一者。ａ年龄在50岁以上；ｂ具有靶器官损害、包括血浆肌酐中度增高；ｃ有糖尿病。     2、 10年缺血性心血管病风险≥10%的人群或合并下述三项及以上危险因素者：血脂紊乱、吸烟、肥胖、≥50岁、；早发心血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁)。     3、2型糖尿病患者，40岁以上，同时具有下列因素之一有早发冠心病家族史（男＜55岁、女＜65岁)；吸烟；高血压；超重与肥胖、尤其腹型肥胖；蛋白尿；血脂异常。     四、对照研究     （阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件）     （一）研究背景     1、阿司匹林在抗血小板领域的基石地位已经被超过200个随机临床对照研究证实     2、 对于急性冠脉综合症及PCI术患者，在长期使用阿司匹林的基础上，短期合并氯吡格雷能进一步降低事件发生     3、 对于心脑血管事件高危患者（一级预防）和心血管疾病患者（二级预防），长期合并使用阿司匹林与氯吡格雷是否比单用阿司匹林能带来更多益处？     （二）研究设计     15603名45岁或以上心脑血管事件高危患者*随机化分两组，一组服用阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 另一组服用阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 随访0到28个月。     *心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者；疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡；安全性主要终点：严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血。     （三）疗效分析     在阿司匹林的基础上加氯吡格雷，疗效没有明显的改善。无统计学的差异。     （四）安全性分析 安全性终点 RR（95%CI） P值 重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09 中度出血 1.62(1.27-2.10) <0.001     中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度；重度出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血     阿司匹林加氯吡格雷联合用药组中度出血的发生率明显增高，而且疗效没有改善，因此在长期应用阿司匹林的人群中，单独应用阿司匹林的疗效比阿司匹林联合氯吡格雷用药更好。     在亚组分析中氯吡格雷组死亡率显著增高。     （五）结论     1、一级预防：阿司匹林疗效优于阿司匹林＋氯吡格雷     2、中重度出血：阿司匹林＋氯吡格雷显著高于单纯阿司匹林     五、规范使用阿司匹林的若干问题     （一）阿司匹林长期使用最佳剂量－100mg     长期使用阿司匹林的最佳剂量是75-155mg， APC荟萃分析如图显示。     研究共纳287项研究，135000例病人，应用阿司匹林以后血管事件降低的比例小于75mg/天剂量时，下降不到15%；在75-150mg时，下降32%，为最大疗效；在150-320mg时，下降不到25%。研究说明小剂量的阿司匹林，可以发挥最大的效应。     因此推荐长期应用阿司匹林200mg，一级预防75mg。     （二）长期应用     通过生存率的对比，一直用阿司匹林组10年生存率最高，20年生存率的差别更加显著。所以说使用越久，生存优势越显著。     六、阿司匹林的剂型选择     推荐使用肠溶剂，尤其精确肠溶片的肠溶缓释药物。因为一般的阿司匹林是在十二指肠溶解（PH３左右），会刺激胃肠；精确肠溶片在PH6-7的情况下溶解，对于胃的刺激很少，可以减少60%的胃肠反应。因此我们推荐用精确肠溶片。     七、总结     1、扩大使用人群—有适应症者     2、最佳剂型—精确肠溶片     3、最佳剂量--100mg/日     4、最佳疗程--长期使用

学习了！谢谢楼主！！！

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很全面，学习了，谢谢楼主