关于改变剂型

征集改变剂型有关话题与资料
一 、科研分析基础篇
二 、临床合理应用篇


待续

临床组 王涛　　
对于新剂型的设计，重点应依据组织中游离的药物浓度以及药效学特征，对疗效、安全性与耐药性进行权重。下面结合部分已上市抗生素，就改变已上市药物的剂型或改变用法用量问题进行具体分析。
一．抗生素用法用量设计的考虑　　
（一）抗生素用法用量设计的基本考虑　
　1．感染靶位游离的药物浓度是重要的药代动力学参数，应正确理解蛋白结合率和组织分布与感染部位游离的药物浓度的关系，仅基于血药浓度与最低抑菌浓度（MIC）的考核是不够的。　　2．明确抗生素的药效学分类，以及药代动力学/药效学（PD/PK）的基本考虑 [医学教育网整理发布]。　　3．抗生素的开发不仅要关注安全性和有效性，更要关注如何减低耐药菌株产生的风险。设计剂量不仅应获最佳疗效，同时也应抑制耐药菌株出现。　　
（二）抗生素用法用量设计的具体考虑　　
头孢类抗生素　　单次用药剂量：应保证组织中游离的药物浓度达到有效浓度。由于此类抗生素为时间依赖性，一般要求药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T>MIC）占用药间隔的 40～50%以上。在有效浓度以上，增加药物浓度并不显著增加抗菌效果。提醒申报单位注意：增加单次用药剂量，可能并不能显著改善其疗效。　　用药间隔：应满足两次用药之间有50%以上时间组织中游离的药物浓度处在有效范围内。在剂量不变前提下，加大用药间隔有可能导致疗效降低。相反，增加用药次数满足药效学对间隔的要求，有可能提高疗效。　　持续静脉滴注问题：持续静脉滴注可将药物浓度持续维持在MIC以上，同时也有效地缩短了用药间隔，在用药剂量不变的前提下，持续静脉滴注可以提高疗效。　　喹诺酮类抗生素　　此类抗生素为浓度依赖性抗生素，其药效学参数主要包括两个：一为24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUIC），一为峰浓度与MIC的比值（Cmax/MIC）。此类抗生素应足量给予，单次给药的药物浓度越高，其抗感染效果可能越好。　　从耐药角度考虑，此类抗生素的耐药性与AUIC相关，可用AUIC来阐述耐药菌株产生的一般规律，其特征曲线为倒“U”型或鹰嘴型，即大量给予时耐药菌株明显下降。　　综上，从疗效和耐药性考虑，对于左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等半衰期长的药物，主张每日一次大剂量使用，不主张一日多次给药。
二．对于已上市药品改变剂型的考虑　
　（一）缓释制剂　　对于已上市品种开发为缓释制剂应非常慎重，开发为缓释制剂后感染靶位游离的药物浓度也会相应的发生变化，药效学参数也随之发生变化。对两大类抗生素开发成缓释制剂考虑的药效学关注点不同。　　头孢类抗生素　　开发缓释制剂问题：此类抗生素为时间依赖性抗生素，峰浓度过高不一定疗效显著，所以此类药物可有条件地开发成缓释制剂，但必须满足T>MIC的药效学要求。国内已上市的缓释制剂有头孢克洛等。现以头孢克洛为例进行以下说明。　　对于该品改缓释制剂问题，其切入点为组织中游离的药物浓度。研究用药为头孢克洛普通制剂（IR）和头孢克洛缓释制剂（MR），研究分三组并按照下述方法给药进行：IR 一次 500mg，一日三次；MR一次 500mg，一日二次；MR：一次 750mg，一日二次。组织中药物浓度采用微透析法。结论：PD/PK模型成功地链接不同的给药方式与各自的抗感染活性；在比较不同的用药方式时，重要考虑靶位的治疗药物浓度；500mgMR 一日二次的相对生物利用度只有80%，但疗效与500mg IR 一日三次相当。每日用药量相同时，750mgMR 一日二次比500mgIR 一日三次疗效更好。　　喹诺酮类抗生素　　此类抗生素开发成缓释制剂应对疗效、安全性以及可能产生的耐药性综合考虑，开发缓释制剂必须有充分的基于组织游离中药物浓度与药效学研究的依据，如环丙沙星国外已有缓释制剂上市，其适应症完全不同于常释制剂，由于环丙沙星主要从泌尿系统排泄，缓释制剂在泌尿系统的药物浓度高于常释制剂，所以其适应症限定用于泌尿系感染。　　
（二）小水针与大输液转换问题  时间依赖性抗生素疗效取决于T>MIC，所以国外已有将此类抗生素（头孢类）持续静脉滴注，以获最佳疗效。所以应重视该类抗生素的理论进展。
三．对于已上市品种改变用法用量问题的考虑　　
对于抗生素任何用法用量修改必须有充分的药效学依据。对于已上市品种，可以依据药效学研究进行修改，使治疗获最佳化。　　
（一）头孢类抗生素　　其用法用量修改须满足T>MIC的药效学参数。以注射用哌拉西林为例，与4g每8小时一次比较，2g每4小时一次有更好的临床疗效，耐药菌株产生率低。　
　（二）喹诺酮类抗生素　　此类抗生素用法用量修改力争体现每日足量单次大剂量给予。由于该类药物国内临床应用混乱，以此类抗生素为例进行说明。　　加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四种半衰期长的喹诺酮类药物国内外均已上市，国外原创厂家用法用量均为一日一次大剂量给予。而国内则较为混乱，并存一日一次和一日二次两种用法用量。　　经对国内已批此类药物用法用量进行回顾，从开发时间顺序上看，国内上市品种均为基于国外上市基础上的仿制，在进行临床研究时未严格地按照系统研究的技术路线进行，仅出于安全考虑，将国外的用法用量减量增次处理，没有严格的药效学考虑（疗效和耐药性）。抗生素的评价主要包括三项指标：疗效、安全性、耐药性。由于左氧氟沙星等喹诺酮类药物为浓度依赖性抗生素，其抗菌效能与Cmax或AUIC呈正相关，一日一次的用法用量疗效应优于一日二次。由于AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其特征曲线为倒 “U”型或鹰嘴型，大量给予时耐药菌株明显下降。对于上述四种抗生素，修改为一日一次的用法用量更为合理，一日二次的用法用量可能为不合理用药。
四．对抗生素规格设计的一般考虑　　
规格为落实用法用量的基本治疗单元，它服务于用法用量。由于现阶段国内企业药物研发大多围绕一些国外或国内已上市品种，系统研究的理念尚不深入，药品技术审评部门有责任从注册的源头对抗生素的用法用量、规格等问题进行梳理，提供给申报企业一些有益的提示。　
　（一）头孢类抗生素规格设计的一般考虑　　1．规格设计应满足时间依赖性抗生素用法用量的技术要求。　　2．对于不涉及用法用量项修改的已有同品种上市的品种，拟增加规格不宜超过原已批用法用量项中单次用药的最大剂量。　　3.对于涉及用法用量修改，单次用药剂量和用药间隔的调整应有充足的药效学依据，并应充分考虑到组织中游离的有效的药物浓度情况。　　4.对于开发缓控释制剂的规格，应基于组织中游离的有效的药物浓度和药效学研究的支持。　
　（二）喹诺酮类抗生素规格设计的一般考虑　　1．规格设计应满足浓度依赖性抗生素用法用量的技术要求。对于目前主流抗生素，由于其半衰期较长，一般主张大剂量一日一次给药，此类抗生素不宜设置小规格。　　2．由于现在主流喹诺酮类抗生素半衰期长，原则上不主张开发成缓控释制剂。而对于半衰期短的药物，出于安全性、有效性、耐药性等多点考虑，在此类药物开发过程中规格设计应有有效的组织中游离药物浓度与药效学考虑的依据。
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随着制剂技术的提高以及各种优良辅料的不断涌现，作为新药5类的改剂型品种引起了广大研发、生产单位的广泛关注，其中不乏成功的例子。然而，在制剂研发中也往往存在一些误区，特别是部分研发单位由于对抗菌药作用特点、理化性质、以及临床应用等缺乏全面、综合把握，部分品种立项设计不合理。本文分析了近年来主要的抗菌药的研制、申报的情况，期望能给广大研发单位提供参考。

1、分散片为在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片可口服或加水分散后饮用，也可咀嚼或含服。分散片除了保留普通片的长处外，更具有适用于吞服困难患者服用等优点。适宜制成分散片的主药通常是难溶性的，在片剂处方中也往往加入较大量的亲水性辅料，而由于对崩解时限的要求提高，崩解剂也主选吸水速度快、崩解性能好的辅料如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素及乳糖等。

抗菌药中难溶性药物占相当比例，制成分散片有一定的优点。目前抗菌药物制成分散片上市的有：头孢羟氨苄分散片、头孢克肟分散片等。

然而，在分散片开发中要注意对药物的性质进行具体分析，以免立题不合理。如对于毒副作用较大、安全系数较低以及水中溶解性较好的药物，一般认为不宜制成分散片。另外，对于部分抗菌药物，由于本身所具有特殊的苦味或嗅味，加水分散后无法加以掩盖，不能保证其饮用的口感的品种，也不适宜制成分散片。

2、缓释制剂：抗菌药物制成缓释制剂是近年来研发的热点和难点。抗菌药物是否适宜制成缓释制剂，需要根据其自身的理化性质、药效动力学、药代动力学和临床研究的情况来进行全面综合考虑。根据抗菌药物在体内发挥作用的特点不同，一般将抗生素分为时间-依赖型(Time-dependent)和浓度-依赖型(Concentration-dependent)两类。时间－依赖型是指当药物在体内达到临界浓度后，再加大浓度并不增强杀菌作用，而当药物浓度降至小于最低抑菌浓度时细菌恢复生长。因而抗生素只要持续长时间保持大于最低抑菌浓度，就能杀灭细菌。目前上市的药物有头孢克洛缓释片等。浓度－依赖型是指药物在体内浓度越高杀菌作用越强。目前上市和批准临床的药物有氧氟沙星缓释片等。

虽然目前有部分抗菌药制成缓释制剂已经上市，但抗菌药物缓释制剂的研发没有充分考虑药物在体内的作用特点，还是存在一定的风险。例如盐酸环丙沙星缓释片，该药已在印度、美国等国家上市，如前所述，环丙沙星属于浓度依赖型抗菌药，制成缓释制剂时由速释、缓释两部分组成，以此来保证药物在体内具有一定的浓度前提下，又具有一定的持续时间。但国内在仿制国外上市产品时，有申报单位就由于对国外缓释制剂上市产品认识的不充分，仅简单制成普通的缓释制剂，使药物无法在体内首先达到一定的血药浓度，影响了治疗效果，在立题上就存在明显的不合理性。

3、崩解片为一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。其特点是无需用水，通过唾液，直接口服，特别适合于某些特定环境条件下的服用，因此抗菌药物也有少数品种被批准进入临床研究和生产。但是崩解片中崩解剂及其他辅料往往用量较大，限制了片剂的规格。而抗菌药的剂量一般较大，因此制成小规格的崩解片易导致一次服药片量增加，口腔有限的唾液不能满足服药的需求，从而影响临床用药的顺应性。例如某单位申报了一口腔崩解片，其规格为0.125g，临床用法用量：成人口服常用量为，一次0.5g－1.0g，一日2次；儿童口服常用量为一次15－20mg/Kg，一日2次。按照其申报规格推算，成人每次需服用4～8片，因此在口腔有限的唾液量情况下，服药困难，顺应性差。如果按儿童剂量推算，剂量又不在常用量之间，因此认为立题不合理。

4、口含片为在口腔内药物缓缓溶解，而发挥持久局部治疗作用。由于部分病灶部位在口腔、咽部，因此，当药物制成口含片，含于口内时，缓缓释放，有助于形成局部高浓度，有利于杀死或抑制细菌生长繁殖。理论上说，有一定的优点。但是抗菌药物的一些作用，如易发生过敏反应，易产生耐药性等限制了该类剂型的开发。如某单位申报头孢克洛颊含片，其与口腔贴片相似。由于头孢克洛本身具有较好的生物利用度，其唾液中浓度较高，而局部给药增加了引起过敏反应和细菌耐药性的可能性，而且也不易根除深部感染组织中的细菌。因此从其目前在临床应用的情况来看，尚无必要制成颊含片或口含片用于治疗口咽部感染。

5、肠溶制剂是指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。用肠溶性包衣材料进行包衣的制剂。其特点是它可以防止药物在胃内受胃酸分解，保证药物的疗效；可以防止药物对胃的刺激，从而降低药物的不良反应等。如大环内酯类药物红霉素，由于大环内酯环易开环而失效，另外大环内酯类药物分子内易脱水，因此制成红霉素肠溶片、肠溶胶囊等，在立题上有意义。目前已上市的口服药物制剂改为肠溶制剂时除考虑上述因素，提供充分试验数据，保证立题依据成立外，与原剂型相比，还应考虑药物制成肠溶制剂后吸收窗有无改变，肠溶制剂是否会影响吸收，对此需要进行一系列试验加以证明。

6、口服制剂改注射剂：喹诺酮类药物盐酸芦氟沙星虽然其口服制剂已经上市，但是否适宜制成注射液就必须进行全面考虑。从有效性分析，盐酸芦氟沙星抗菌活性相对较弱，尤其对一些重症感染常见菌，如铜绿假单胞菌等非发酵菌的抗菌活性差。又由于喹诺酮类药物存在交叉耐药问题，因使用抗菌活性较差的品种易导致对其他抗菌活性好的品种产生耐药。另外，从药代动力学分析，芦氟沙星人体半衰期长达35-40小时，多次给药后必然有蓄积作用，容易引起不良反应。同时相对于口服，注射给药途径本身更易引起不良反应。由于芦氟沙星半衰期长，一旦患者用药后发生严重过敏反应等不良反应，不易清除，可能会造成严重后果。因此在进行改剂型时需要慎重考虑。

对于抗菌药剂型的确定来说，除了考虑药物的药物的理化性质、生物学性质及药物的稳定性，还应考虑药物的临床特点、耐药性和过敏性等，进行全面分析，综合判断，以保证改剂型立题的合理性。

以上为个人观点，仅供参考。

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