聚乙二醇化蛋白质类药物或将改变现有生物工程药物市场面貌

聚乙二醇化蛋白质类药物或将改变现有生物工程药物市场面貌 （中国临床药学网）

   
    20世纪80年代初，以干扰素、人生长激素为代表的一大批通过重组DNA技术开发的蛋白质类生物工程药品闪亮登场，给人类的一些难治性疾病提供了有效的治疗手段。经过近30年的长足发展，蛋白质类药物已成为国际医药市场上最重要的药物种类之一。研发企业也因为产下了这些“金蛋”而赚到“盆满钵满”。据来自国外的报道，2005年，全球蛋白质类药物市场总销售额为579亿美元，2006年为670亿美元，去年估计为710亿~725亿美元，均占当年全球医药市场10%的份额。

责任编辑 华旭东

    据美国Frost & Sullivan咨询公司预测：如按蛋白质类药物市场年增长率12%计算，到2011年，全球蛋白质类药物市场总销售额将达1180亿美元。而新一代PEG化蛋白质类药物的销售额到2010年将增至250亿美元。

    给蛋白质类药“镶金”

    蛋白质/多肽类药物（以下简称为蛋白质类药物）是指干扰素、人胰岛素、促红细胞生成素（EPO）、白介素和人生长激素等生物工程药物。目前上市的蛋白质类药物以抗肿瘤药物的数量最多（约占已上市蛋白质类药物总数量的1/3），而单克隆抗体类药物销售额则占抗肿瘤蛋白质类药物的50%。由美国安进公司生产的Aranesp（促红素的第二代产品）则高居全球蛋白质类药品销售排行榜的的首位。

    众所周知，传统蛋白质类药物在消化道中遇酸和消化酶后会发生降解反应（成为氨基酸物质）从而失去疗效。故迄今为止，几乎所有上市蛋白质类药品均为注射剂，而且必须冷藏保存，这对病人来说使用颇为不便。蛋白质类药品的另一显而易见的缺点是，它们在人体内的半衰期太短，有时一天需要注射3~4次。由于蛋白质类药物价格不菲，故多次注射（如干扰素之类）无疑会加重病人的经济负担。

    为攻克蛋白质类药物血清半衰期太短这一弊端，美国科研人员进行了长达20年的技术攻关，最终由先灵葆雅公司首先开发上市了世界第一只利用惰性高分子材料——聚乙二醇包埋的新型长效蛋白质类药物制剂“聚乙二醇化干扰素”（PEG干扰素，商品名为“佩乐能”）。据介绍，聚乙二醇（PEG）为一种大分子材料，它对人体几乎没有毒副作用。

    PEG可将干扰素之类的蛋白质药物分子包裹起来形成凝胶剂，因其分子量变大，不易通过肾脏排泄，故能大大延长蛋白质类药物在体内的作用时间。例如PEG化干扰素其体内半衰期可延长至40小时，从而大大增加了干扰素与体内肝炎病毒的接触时间，这样就能更有效地杀死肝炎病毒。

目前世界上只有少数几家制药公司掌握了生产PEG化干扰素制剂的技术，先灵葆雅和罗氏公司均已有PEG化干扰素注射剂上市，而且，先灵葆雅在3年前还开发上市了一只治疗丙肝的PEG干扰素与利巴韦林的复合剂。由于PEG化干扰素对病毒类疾病的疗效大大优于单纯干扰素制剂，故这2只PEG化干扰素产品上市后大受世界各地医院的欢迎，其销售额合计已超过20亿美元。西方经济学家认为，至2013年PEG化干扰素制剂的销售额将达到40亿美元以上。由此可见，长效PEG化干扰素制剂将具有巨大的市场增长空间。
PEG化热情高涨

    PEG化干扰素的开发成功及其在市场上的良好业绩，极大地激发了制药公司将现有短效蛋白质类药物改造成为长效PEG化制剂的热情。例如，EPO同样存在体内半衰期过短的缺点。现国外已开发出PEG化EPO制剂，日本武田与美国生物工程公司也进行合作，加紧研制PEG化促红素。目前，促红素制剂全球销售额已达130亿美元，相信一旦长效PEG化促红素新制剂进入国际市场，必将大幅提高EPO全球市场的销售额。据悉，目前国外正在研制开发中的新型PEG化蛋白质类新药至少有上百种之多。

    单克隆抗体是另一只很受欢迎的蛋白质类药物。据国外报道，2007年，单克隆抗体的全球总销售额达到了156亿美元，它们大多为抗癌药物。由于单克隆抗体直接以癌细胞表面蛋白质为靶向而对正常细胞则无影响，故可有效治疗多种棘手的肿瘤疾病。单克隆抗体经PEG化后，也能大大延长其与癌细胞表面接触时间，这样就能加强其杀灭癌细胞的作用力。

    从理论上分析，PEG技术适用于将所有小分子蛋白质/多肽类药物加工成为长效制剂，故美国学者认为，前20年上市的蛋白质/多肽类药物经PEG化后成为新药，其潜在产值将达到10亿~20多亿美元。正由于改造半衰期短的蛋白质类药物具有良好的经济回报，故越来越多的西方制药厂商投入大量的资金，大力研制PEG化新制剂，其中包括有拜耳、葛兰素、诺华、辉瑞、罗氏、山德士、日本武田、惠氏、先灵葆雅等国际一流的大制药公司及安进、Aegis、Apogee、CellTech 、Enzym、Genzyme和Human Genome等国际著名生物制药公司，这些公司目前均积极从事研制PEG化蛋白质类制剂。

    新产品闪亮登场

    目前在世界范围内已上市或即将上市的PEG化蛋白质类制剂有先灵葆雅的Rebetron（PEG化干扰素α-2a+利巴韦林）；PEG-INTRON（PEG化干扰素α-2a）；Pegasys（PEG化干扰素α-2b）；英国Poly Therics公司的TheraPEG（长效干扰素制剂）；美国CellTech生物公司的PEG化肿瘤坏死因子以及可治疗慢性结肠炎的PEG化新药Lenkine（PEG化单克隆抗体）；Human Genome公司的Albuferon（人血白蛋白+PEG化干扰素注射剂，可用于治疗丙型肝炎）；Intarcia公司研制的DUROS植入式长效ω-干扰素制剂（据介绍其药效可长达3个月之久）。

    2005年，FDA又批准由辉瑞公司研制的治疗老年黄斑变性的新PEG制剂Macugen（其主要成分为能抑制血管内皮生长因子的蛋白质类药物Pegaptanib）；2006年，批准了由安进公司研制的PEG化蛋白质类新药Neulastin（PEG化菲格司汀，用于治疗癌症病人经化疗后白细胞数量减少症）；2006年，又批准一只PEG化新药——Oncaspar（即PEG化天冬氨酸酶，可用于治疗急性淋巴母细胞白血病）；去年，新批准一只PEG化新制剂Mircorn（PEG化促红素）。

    据了解，除上述PEG化蛋白质类药品外，FDA早在1999年就已批准了2只PEG化新药，其中一只是抗肿瘤药物阿霉素的PEG化注射剂（商品名为Tyzokee），另一只是长效PEG凝胶剂（未透露其主要药物成分）。预计在2008年上市的PEG化新药还有：PEG化人生长激素、PEG化β-干扰素、PEG化促红素和PEG化葡糖苷样多肽（PEG-GLP1）。

    据国外最新报道，由著名PEG化蛋白质研究所——Prolong公司所开发并有望在今明两年内上市的几只PEG化新药有：

    PEG化尿酸酶——可用于治疗因通风获长时间化疗所引起的“高尿酸血症”。

    PEG化精氨酸——可用于治疗黑色素瘤与肝细胞瘤。

    用于治疗“血量减少性休克”的PEG化蛋白质类药品。

    用于治疗链球菌感染的PEG化蛋白质类药品。

    治疗急性心肌梗死的PEG化链激酶。

    预期这些新上市和即将上市的PEG化长效制剂类药品将创造至少150亿~200亿美元的新产值。据西方经济学家预测：到2010年，PEG化蛋白质类药物将占全球蛋白质类药物市场总销售额的50%左右。

    毋庸讳言，我国在蛋白质类药物开发方面与美国、欧洲等发达国家存在较大的差距。尤其在PEG化蛋白质类长效制剂研制上，迄今尚未有一只国产的PEG化制剂上市。目前国内所有医院使用的聚乙二醇干扰素制剂均为美国和瑞士等跨国公司的产品。

    但近日有令人欣慰的消息传来：近几年，国内有不少科研单位均在积极研究开发国产化PEG化蛋白质制剂。尤其是以上海医药工业研究院和中科院下属的研究所为首的科研机构，在研制国产化PEG化蛋白质制剂上已取得重大突破。上海医药工业研究院早在1998年开始将PEG化蛋白质制剂立项开展研究工作，现已取得多项发明专利，并已有几只产品在进行临床前试验。一旦临床试验获得成功，我国将拥有自己的PEG化蛋白质制剂产品。据查，国内已获得专利的PEG化药物还有：聚乳酸-PEG化乙肝疫苗、PEG化蒿甲醚（长效抗疟疾新药）、长效口服避孕药（内含PEG化孕酮）、长效甘露醇注射剂（即PEG化甘露醇，可治疗中风等引起的脑水肿）、PEG化槲皮素和PEG化缓泻药等等。

    总而言之，随着我国国力的增强以及国内医药企业对新药开发的高度重视，相信在不久的将来，患者将能用上我国自行开发的PEG化新制剂，其市场空间也将十分广阔。(徐铮奎)