2007年第2期

本期要目
★        抗菌药物信息
防耐药变异浓度的概念
★        药学进展
药理学PK/PD理论对合理应用抗生素的临床意义
★  调剂与临床
1.“老药新用”处方的应对
           2.磺酰脲类药物作用特点
★        药品不良反应监测
青霉素类抗生素的不良反应


                               内部资料
★抗菌药物信息
防耐药变异浓度的概念
防耐药变异浓度(mutant preventionconcentation，MPC)的概念是近几年提出的新观点。MPC是指防止第一步或下一步耐药突变株被选择性地富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。以 MIC 为下限，MPC 为上限的浓度范围，即为突变选择窗(Mutant Selection Win-dow，MSW)。MSW 表示可产生耐药菌株的范围，MSW 越广越能筛选出耐药菌株，MSW 越窄，产生耐药菌株的可能性越小。如药物浓度仅仅大于 MIC，容易选择耐药菌株。为此，欲防止耐药菌株产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于 MIC，又要高于 MPC 的药物，这样就可关闭 MSW，既能有效杀灭细菌，又能防止细菌耐药。因此在尽量考虑选用合适药物也要考虑合适的使用剂量和使用间隔时间以达到提高疗效，预防耐药菌株的产生。
★药学进展
1 药理学PK/PD理论对合理应用抗生素的临床意义
药效学和药动学共同构成了现代药理学研究的基础。药理学作为医学与药学、临床医学与基础医学的桥梁学科，其研究目的是为预防和治疗疾病提供理论依据和指导用药。单纯的研究药效学和药动学是远不够的。1979年，Sheiner等 在经典的药动学模型理论上，提出一个假想的效应室并与血浆室(中央室)相联系，并结合传统的药效学，组合出一种新的药动学／药效学结合模型， (Pharmacokinetic／pharmacodynamic modeling，PK／PD)应运而生，成功地解释了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象，为现代药理学研究开辟了一个崭新视角
按照Sheiner等提出的理论，药效一血药浓度滞后环的出现基于以下条件：(1)药物在中央室和效应室之问存在一个平衡过程，并假设效应室以一级动力学模式与中央室相连；(2)效应室的药物浓度极低，与实际给药量相比可忽略不计，其指数不计入药一时曲线的数学方程。通过对n室乳突模型中各室药物进出药量的计算并带入药效学模型计算公式中，得到给药后任一时间的药物效应，由此建立时间一效应关系。
应用PK／PD理论可有效地指导抗菌药物的应用，依据不同抗菌药物PK／PD参数，即抗菌药物抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间(PAE)较长者3类，这种分类为确定不同药物的给药方案提供依据，合理使用可有效降低。
浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等，其特点是具有首剂效应和较长的PAE。具良好的快速杀菌作用，浓度是决定临床疗效的因素，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK／PD的参数主要有AUC／MIC、Cmax／MIC。
时间依赖性且半衰期较短，这类药物包括多数B一内酰胺类、林可霉素类等。药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间，对于病原菌的清除甚为关键，这类抗菌药物的浓度在MIC的4～5倍时杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量毫无意义，而血清和组织浓度低于MIC时，细菌很快开始继续生长。
时间依赖性且PAE较长的抗茵药物如大环内酯类、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药物等，呈现很小的浓度依赖杀菌作用，并表现一定的PAE，同时也具有时间依赖性杀菌作用。用药方案目标是延长药物的接触时间，并允许药物浓度在给药间隔的相当大的时间区间低于MIC。这类抗菌药物的药效主要评价指标是AUC／MIC。
临床上抗菌药物给药方案优化设计的目标为：(1)细菌的清除和症状的痊愈；(2)耐药菌的出现率降至最低；(3)减少对人体的不良反应。随着对抗菌药物作用机理、药代动力学、药效动力学以及药物、人体和致病菌之间相互作用的深入了解，依据不同种类抗菌药物的抗菌作用机制、PK／PD特点，在抗菌药物的临床应用中，以不同PK／PD参数为基础制定合理、安全有效的给药方案，为达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应的发生率，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担具有重要的临床意义。
例如B一内酰胺类药物包括青霉素类、头孢菌素类、B-内酰胺酶抑制剂、氧头孢类、碳青霉烯类、单酰胺环类，为时间依赖性抗菌药物。青霉素类和头孢菌素类对G+球菌显示较长的PAE，但对G一菌不产生PAE，碳青霉烯类对G+球菌和G一菌均有明显的PAE。对G+球菌引起的感染，青霉素类和头孢菌素类对其杀菌活性主要依赖于药物浓度和与细菌接触的时间，加之有较长的PAE，目前主张适当增加给药剂量，快速静脉滴注(1 h内滴入)，相对减少给药次数，每日两次，以获得最佳抗菌效果 。对于G一菌引起的感染，它们维持血清药物浓度的时间主要取决于半衰期，最适合给药间隔为血药浓度超过MIC时间，临床应采用多次给药或持续静脉滴注方法维持血药浓度高于MIC。t>2 h的B一内酰胺类抗菌药物给药1～2 g，可使T>MIC达12 h(如头孢替坦、头孢尼西)到24 h(如头孢曲松)，t介于1～2 h的B一内酰胺类(头孢他啶、头孢唑林、氨曲南等)每日2～3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MIC，其它头孢菌素和大多数青霉素类的t为30～60 min，推荐用法为每4～6 h给药一次，需每日超过三次给药，对靶致病菌的效价甚高的只需少次给药即可达到足够的血药浓度超过MIC时间，如头孢噻肟t介于1～2 h，因对常见致病菌的MIC值都很低，只需每隔12 h给药就足以治疗下呼吸道感染，对一些t或PAE比较长的B-内酰胺类药物，可以减少给药次数，如头孢曲松半衰期为8．5 h，12～24 h给药1次就维持血浆药物浓度而不降低疗效。通常只有当这些抗菌药物的血清浓度大于MIC的时间超过给药间隔时间的40％(青霉素类)至50％(头孢菌素类)时，疗效才较明显。碳青霉烯类在治疗G+球菌和G-杆菌引起的感染时，适当延长药物给药间隔时间，采用每日1～2次的给药方案。
    再如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B和甲硝唑等。其药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积（AUC）/MIC，即AUIC>125～250时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达>90%，故应该保持足够的单次给药剂量，以及保持血清药物峰浓度（Cmax）/MIC的比值>8～12。如氨基糖苷类为每日1次，喹诺酮类为每日1～2次为宜。有些厂家将氨基糖苷类药物由每日2次给药改为每日1次全剂量给药，就是根据这一原理设计的。研究表明，如果喹诺酮类的AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药；动物感染模型研究也表明，在AUIC<30时，死亡率>50%，当AUIC>100时，动物感染模型几乎无死亡。
★调剂与临床
1.“老药新用”处方的应对
    临床上“老药新用”的问题在实际工作中是不容回避的。药师遇到此类处方,应主动与医师联系沟通,建议在药品说明书适应证 以内用药,或介绍类似的药品,在没有经过充分循证医学总结的情况下,“老药新用”不应是医师开药的理由,药师也应根据药理作用判断用药是否合理。如特殊情况必须超出药品说明书范围用药,药师应将药品可能产生的不良反应向医师说明,权衡利弊再作决定。如果用药,应先告知患者同意,医师应告知患者治疗的步骤、预后情况和可能出现的不良反应,医师应在处方上写明处方的原因和适应证,再签字确认,药师才可调配,并作好相关的记录,从而避免不必要的医疗纠纷。药品的不安全使用带来的药疗事故,药师是有责任的。对于常出现的“老药新用”的情况,因为其中一大部分药品的作用机制是不明确的,多是国外期刊的报道和临床经验的总结,临床药师应该加强学习,了解医学药学的发展动态,常与医师沟通,研究文献资料,新药审批资料,对药物进行结构性质、药动学、药效学、药物相互作用、不良反应、禁忌证的研究和实验,与有相同适应证的药品对照,以及进行药物经济学的研究,并且对用药过程进行观察,出现问题及时停药和处理。临床实际工作中,很多“老药新用”在特定的专科已形成了用药习惯,临床应用也普遍接受,在一个医疗单位, 对药品扩大的适应证应经过药事委员会讨论、研究、审批和备案。
2.磺酰脲类（SU）药物作用特点
                名称        达峰时间        持续
时间        半衰期        作用特点
格列本脲（优降糖）        2～5小时        24小时        10小时        影响胰岛素分泌的β相，作用强。易引起低血糖反应。
格列喹酮
（糖适平）        2～3小时        8小时        1～2小时        肝、胆清除，适用于轻中度肾功能不全的患者。
格列齐特（达美康）        2～6小时        24小时        8～10小时        影响胰岛素分泌的α相，胰外作用明显，降低血小板黏附聚集，防止血管病变，改善视网膜病变。
格列吡嗪
        1～2.5小时                 3～7小时        胰外作用强，无积累现象，低血糖反应轻，抑制血小板凝集，有溶纤作用。主要经肾排泄。
格列美脲
（亚莫利）        2～3小时        24小时        5～8小时        食物对吸收无明显影响。有改善组织对胰岛素敏感性作用，且较少引起严重的低血糖。
★药品不良反应监测
青霉素类抗生素的不良反应
青霉素类不同品种间存在交叉过敏关系。青霉素类过敏反应的临床综合征常分为四型，不过临床上所发生的常常是混合型的。
1型反应：过敏性休克、过敏性支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹及血管神经性水肿。
2型反应：溶血性贫血、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少。
3型反应：血清综合征、药物热、过敏性脉管炎、局部过敏坏死反应。
4型反应：因局部应用、口服、注射或吸入所引起的过敏性皮炎。
不能分型的有：药疹、斑丘疹、多形性红斑、水疱疹及大疱疹、剥脱性皮炎、毒性表皮坏死溶解、一过性嗜酸细胞肺浸润、肝炎及活动性慢性肝炎、过敏性肾病、脑炎、多发性神经根炎、狼疮细胞检查阳性、全部血球减少以及类白血病反应。

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