抗甲状腺药物不良反应的再认识

抗甲状腺药物不良反应的再认识
2012-10-22 16:40 来源：中华内分泌代谢杂志 作者：刘 超等
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甲状腺功能亢进症（甲亢）是一个古老的疾病，人们对甲亢的危害有一个渐进式的认识过程。自1883年Wamer发现Graves病累及患者的眼部，在其后的近100年中，学者们逐步发现Graves病对精神神经系统、心血管系统、皮肤、血液系统、肝脏均有严重伤害。这些认识促使学者们不断探索更好更安全的治疗方法。

众所周知，甲亢的治疗主要有3种方法，即手术治疗、核素治疗和药物治疗。1908年文献中提到了手术治疗Graves病可能引起甲状腺危象从而导致死亡。1957和1967年分别有文献报道甲亢患者采用放射碘治疗后，可能出现血液系统和骨髓系统损伤。这些都使得临床医生警惕手术和核素治疗的不良反应，并加以防范。

抗甲状腺药物（ATD）已经经历了60年的历程，目前仍然是治疗甲状腺功能亢进症，尤其是治疗Graves病的主要手段。ATD治疗由于其疗程长，不良反应多而备受学者们关注。在20世纪40~70年代间，学者们发现了甲巯咪唑类和硫脲类药物均可能引起白细胞减少或粒细胞缺乏、肝功能损伤、血管炎和致畸等不良反应/事件。与此同时，为更好地指导临床用药选择，学者们进行了系列的研究比较两个药物在安全性上的区别。

ATD常用药物为丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑（MMI）。总的来说，ATD治疗是安全有效的，但其临床不良反应亦较常见，一般程度较轻，如能及时停用ATD则能够自行恢复。但ATD治疗中亦可出现少见、严重的副作用，可能存在潜在致命的危险，故需引起临床医生的重视。近年来一些报道和综述研究对有关ATD的副作用有了更新的阐述，使我们对于ATD的不良反应有了新的认识，从而更好地指导我们的临床实践。

一、肝脏的毒性作用

ATD引起的肝损害并不少见，但一般程度较轻，停用ATD后多能自行恢复。MMI引起的肝损害多与药物剂量相关，而PTU则与剂量无明显相关关系肝损害可发生在服药的任何阶段，多见于用药后3个月内，最早可在服药1天内发生，最长者在1年后发生。可发生于任何年龄段，女性多见。

ATD引起致命性肝损伤或肝衰竭极少见，但却是唧治疗中具有潜在致命性的严重不良反应，其肝毒性发生率显著高于MMI。PTU诱发的肝炎或肝衰竭没有剂量依赖关系，平均剂量为426 mg/d，平均治疗时间为3.6个月。其病因尚不清楚，可能与机体的异质性反应有关。目前认为，药物在肝脏进行生物转换的过程中形成代谢活性物质，并同各种肝脏蛋白质结合，然后与半抗原修饰的蛋自发生免疫反应，造成肝脏损害。在PTU引起的肝炎，有证据证实免疫异常的存在，主要通过淋巴细胞对PTU的敏感性，亦可有自身抗体包括抗核抗体（ANA）阳性以及抗平滑肌抗体和抗线粒体抗体阳性。免疫反应的另一个特性是再次接触同一药物时会复发，而且发展更为快速。目前尚不知道肝脏靶抗原蛋白的性质以及发生肝炎的危险因素，但是，较为明确的是肝脏损害是继发性损伤，易感因素也不明确，可能像其他药物一样，药物代谢的基因变异及免疫反应起关键作用，但由于抗甲状腺药物引起的肝脏损害极少见，还没有相关数据。临床上，患者表现有肝炎的症状和体征：周身不适、厌食、右上腹痛和黄疸，一些患者还有皮疹、发热和粒细胞缺乏症或者粒细胞减少症。实验室检查和肝细胞损伤相一致，转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶显著增高。肝脏活检显示肝细胞损伤，散在的或大片的坏死。有些病例伴有胆汁淤积和胆小管内阻塞。动物实验发现，PTU抑制鼠肝细胞色素P450的生成，可能形成PTU活性代谢产物与内质网的大分子相互作用，引起肝细胞坏死。但目前尚未确定PTU或他巴唑的直接肝毒性的代谢产物。

他巴唑与PTU引起的潜在的致命性肝细胞损害显著不同，他巴唑通常造成胆汁淤积性肝病，到目前为止还没有致命性肝炎、肝衰竭的文献报道。

药物性肝损害的诊断通常采用排除法，用药与肝损害的时序性进行诊断。亚临床肝损害时患者多无相应症状，仅有肝功能轻度异常，持续时间较短，一般不需停药，可减少剂量继续治疗，或加用保肝治疗，但要密切观察肝功能情况。如果肝损害显著，则立即停药。停药后多数患者肝功能有卑恢复。显著肝损害发生率低，约为0.5%~l%，患者常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛伴黄疸等，实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重，需要立即停药并保肝治疗。少数患者可能由于停药太晚或肝损害过重，停药后病情仍持续进展，最终死于肝衰竭。

二、对血液系统的毒性作用

ATD可以导致对血液系统的损伤和毒性作用，包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至骨髓严重抑制，从而导致再生障碍性贫血，危及生命。其机制尚未完全明确，目前认为主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关。引起药物免疫性副作用的原因不甚清楚，可能与Graves病患者本身内在的免疫缺陷有关。其次，ATD及其代谢产物可作为半抗原，诱发机体产生自身抗体。实际上，出现ATD免疫性副作用的患者体内可检出胰岛素抗体、抗中性粒细胞抗体、抗粒细胞祖细胞抗体及抗胰高糖索抗体等。另外，PTU的代谢产物可竞争ATP而抑制DNA合成。这种代谢产物一旦整合入DNA分子，则可引起免疫调节功能异常，产生免疫副作用。个体药物代谢酶的遗传缺陷可能是部分患者易发免疫性副作用的原因。

粒细胞缺乏（外周血中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L）发生率约为0.3%~0.6%，通常发生在ATD最初大剂量治疗的2~3个月内或再次用药的1~2个月内，但也可发生在服药的任何时间。有人提倡定期监测白细胞，若白细胞少于2.5×109/L，中性粒细胞少于1.0x 109/L应考虑停药，如果中性粒细胞在1.0~1.5×109/L之间，则需要非常严密的观察。此外，需提醒患者在用药过程中如果出现咽痛、发热、全身不适等症状应迅速到医院检查。值得注意的是，有些患者初次使用ATD没有影响白细胞数量，但甲亢复发再次用药时，可以出现粒细胞缺乏。一旦发生粒细胞缺乏应立即停用抗甲状腺药物，并禁止使用其他抗甲状腺药物，采取消毒隔离措施，使用广谱抗生素。与此同时，需要给予糖皮质激素治疗，这对大部分患者有明确疗效。必要时，可皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG—cSF）或重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGMcsF），剂量2~10ug&#8226;kg-1&#8226;d-1，白细胞恢复正常后即停用。后一治疗措施可以单独或者与糖皮质激素联合使用。

值得注意的事，有些ATD诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与ATD的毒性有关，属于剂量依赖性的不良反应，患者出现骨髓抑制现象，这部分患者对糖皮质激素和集落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升到正常水平。

MMI和PTU治疗Graves病的对照研究中，PTU发生的白细胞减少事件显著高于MMI。有报道指出，MMI的副作用与剂量有关，而PTU则没有明显的剂量相关性。

三、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肺小血管炎

PTU可诱导产生ANCA，多数患者无临床表现，仅部分呈ANCA相关性小血管炎，有多系统受累表现，如发热、肌肉关节疼痛及肺和肾损害，多见于中青年女性。大部分患者经停用抗甲状腺药物及使用激素和免疫抑制剂治疗后症状很快缓解，预后良好。极少数患者可发展为肾功能衰竭。故使用PTU前，应检查尿常规，有条件者可常规检查ANCA抗体。

国外报道初发未治疗甲亢患者ANCA阳性率较低，服用PTU治疗过程中25%出现ANCA阳性。国内郭晓惠等报道66例服PTU中ANCA阳性为14例（22.6%），服他巴唑组77例无一例ANCA阳性。小血管炎主要以肾脏受累多见（新月体性肾炎），导致严重蛋白尿和进行性肾功能损害。其他表现有发热、皮疹、关节肌肉疼痛、贫血、咳嗽、痰中带血或咯血，呼吸衰竭。观察到的病例中血管炎发生于服药各个时期，且非剂量依赖性。目前认为，PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病。目前已知的PTU-ANCA的靶抗原包括：髓过氧化物酶（肝O）、蛋白酶3（PR3）、乳铁蛋白（LF）、人弹力蛋白酶（HLE）、杀菌/通透性增高蛋白（BPI）。在ANCA相关性血管炎中，中性粒细胞可介导血管内皮细胞损伤。其一为ANCA可激活中性粒细胞，使其释放细胞质中的蛋白酶造成内皮损伤，另可介导自由基产生而损伤血管内皮。再者中性粒细胞胞浆中蛋白酶均具有直接的细胞毒性作用，可诱使多种细胞损伤、坏死或凋亡。

药物引起小血管炎的临床诊断：（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、肌肉痛；（3）皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡；（4）五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎；（5）单神经炎。当应用抗甲状腺药物（PTU/MMI）后新出现以上临床表现5条中的任意3条；或仅累及肺脏表现为咯血、呼吸衰竭；或仅累及肾脏表现为血尿、蛋白尿及肾功能受损，即诊断患者出现ANcA相关小血管炎的临床表现。

四、低血糖症

ATD可引起低血糖症，又称胰岛素自身免疫综合征（IAs）。本病由日本学者Harital在1970年首次报道。其临床特征为自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体（IAA）。多见于使用MMI者。其发生机制目前认为与遗传免疫缺陷有关。

有研究发现13例甲亢应用MMl后发生IAs的患者有一个特殊的等位基因HLA—BW62/Cw4/DR4。MMI的化学结构含有SH基，可与胰岛素的S—S键结合，改变其空问结构，触发自身免疫反应，产生大量IAA。血中大量IAA与胰岛素结合后，通过某种机制又重新解离，与抗体结合的胰岛素大量释放导致低血糖的发生。在IAS发生后，停用MMI后数月内该综合征消失，必要时可加用糖皮质激素。

五、肌肉损伤

有报道患者使用ATD治疗期间渐次出现不同程度的肌肉、关节疼痛及肌酸磷酸激酶（cPK）增高，重者可出现肌肉痉挛抽搐，多见于使用PTu患者。肌痛多见于四肢肌群，血清cPK增高，多数为正常值2倍左右。予葡萄糖酸钙静脉注射或用镇痛消炎药对症治疗多不能奏效。其机制尚不明，可能与ATD抑制甲状腺激素合成，甲状腺激素水平下降过快有关。虽FT3、FT4正常，但肌肉组织中甲状腺激素的急剧减少可引起骨骼肌中cPK逸出，同时可伴有肌肉疼痛或痉挛。另外，药物对肌肉的直接作用或免疫抑制作用可能是参与肌肉损伤的因素。

发生肌肉损伤者可予ATD减量，并加用甲状腺素制剂，并辅以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及辅酶A等治疗，症状可逐渐缓解并消失，CPK可恢复正常。

六、经典的变态反应性副作用

ATD引起变态反应性副作用可表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热、急性坏死性牙龈炎等，严重者可引起肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关。

七、消化道反应

患者使用ATD后部分可出现胃肠不适、轻度腹痛，极少数出现口腔异味、味觉减退等现象。

八、其他不良作用

ATD其他少见的副作用有脱发、先天性表皮发育不良、甲状腺肿大、皮肤不良反应、高丙种球蛋白血症、动脉周围炎、肾炎、肌炎和空洞性肺浸润等，极少部分患者可出现低凝血酶原血症或多动脉炎等。

九、PTU与MMI不良反应的区别

一直以来，人们一直在研究PTU和MMI所致不良反应的异同，晚近的资料对这两个药物的安全性的比较有了一些较为明确和公认的结论。首先，MMI的不良反应显著低于PTU，而且，前者的不良反应大多具有剂量依赖性的特征，而PTU的不良反应与药物的剂量无显著相关。Cooper于1999年发表的研究结果表明，Graves病患者采用PTU治疗不良事件发生率显著高与MMI（PTU300mg：51.9%；MMI 15 mg：13.9%；MMl30 mg：30.0%）。

20世纪80年代，针对这两个药物的肝毒性的比较开展了大量研究，均表明刑的肝毒性发生率显著高于MMI。20lO年美国食品药品监督管理局（FDA）基于1969年至2009年间报告的重度肝损害病例数，得出以下结论：“与MMI相比，姗肝毒性更强。医务人员应该对新确诊的患者谨慎选择初始治疗药物，如选择PTU进行治疗，应密切观察患者肝损害的症状和体征，尤其是在用药的前6个月。”并对PTU肝损害增加了黑框警告：“成人或儿科患者应用PTU可能增加严重肝损害风险，包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。”鉴于此，目前规定，患者应尽量首选MMI，儿童、青少年患者尤然。至此，两种药物在肝毒性损害方面的比较尘埃落定。

2007年，日本学者Nakarnura发表其研究数据，证实PTU发生的白细胞减少事件显著高于MMI。1984年的一篇综述回顾了既往抗甲状腺药物治疗过程中报告的血管炎和狼疮样综合征，发现PTU相关的发生率高于MMI。而且，如前所述，PTU的ANcA阳性发生率显著高于MMI这一观点经2004年北大医院高莹副教授的文章在中国人中亦得到证实。针对皮肤不良反应的比较，研究发现PTU 300 mg发生的斑疹/荨麻疹事件与MMI30 mg组相似，但是显著高于MMI 15 mg，这主要归因于MMI的不良反应为剂量相关。

十、ATD与妊娠、哺乳

MMI不与血浆蛋白结合，属脂溶性药物，可以自由通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁中。相反，PTU与血浆蛋白结合率高，且在生理PH下可以离子化，一般不通过胎盘与乳房上皮细胞进入乳汁，这些特性决定了刖可以在孕妇和哺乳的女性中使用。

有研究报道，妊娠期使用MMI可能导致儿童智力功能减退，另外，MMI还与可能发生的皮肤发育不全、食管或肛门闭锁和鼻后孔闭锁相关。但是，这些副作用发生率极低。因此，MMI并非孕妇所绝对禁忌，可以作为治疗妊娠合并Graves病的二线用药。此外，也有关于PTU引起肛门闭锁的个案报道。

因而我们推荐，妊娠患者使用ATD以PTU为首选，次选MMI。一般而言，PTU在150mg/d以下对胎儿比较安全，剂量在200 mg以上则有可能导致胎儿甲减与甲状腺肿大。

MMI的乳汁排泌量是PTU的4~7倍，所以，哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选，并需监测婴儿的甲状腺功能。

最新亦有文献报道认为，使用20 mg/d以下剂量的MMI不会影响婴儿的甲状腺功能，故哺乳期使用MMI也是安全的，但同样需定期监测婴儿的甲状腺功能。

十一、ATD在儿童中的使用

长期以来，ATD一直是儿童期甲亢的一线用药，甚至很多儿童长期接受ATD治疗。儿童使用ATD治疗甲亢的疗程需要更长，停药后的复发率高于成人。实践证实，MMI在儿童中的使用较PTU更为安全，故儿童Graves病的治疗宜首选MMI。

在ATD治疗儿童甲亢的临床过程中，由PTU引起的不良事件包括皮疹、白细胞减少、关节炎、脉管炎、肝损伤以及死亡等发生率显著高于MMI，且PTU的肝毒性更强，甚至引起严重的中毒性肝炎与肝衰竭，且与剂量无关。此外，有三例报道儿童由于服用PTU而引起脉管炎并导致肾衰竭。而MMI引起的不良反应则要少得多，且程度较轻，一般与剂量相关，未有肝衰竭的报道。

因此，目前认为，PTU不应作为儿童甲亢的一线用药，除非某些特殊情况，如MMI过敏、患者手术前准备或甲亢妊娠期可以使用PTU。目前正在使用PTU的患儿应当建议停止使用，以防发生药物性肝衰竭。如果患者使用MMI有毒性反应，且无手术及碘治疗适应症，而药物治疗为必须时，则可以考虑短期应用PTU。但这种情况下，必须事先告知患儿及其家长使用PTU可能存在肝功能损伤甚至肝衰竭的风险。如果患儿在应用PTU过程中出现疲乏、恶心、头晕、发烧等现象，应立即停止使用PTU，并检查血细胞计数，肝功能等。

鉴于目前国内尚无关于儿童使用PTU发生肝功能衰竭的报道，加之大部分中国医生习惯于使用这类药物，故一些专家依然提倡儿童甲亢患者首选PTU。但是，我国没有完善的药物不良反应监测和报告体系，更缺乏系统的前瞻性研究，因此，我们认为，中国宜遵循国际指南原则，对儿童甲亢以MMI为首选。