β受体阻断剂中毒的治疗

β受体阻断剂中毒的治疗

心血管药物过量引起较高的发病率和死亡率。心血管药物过量典型的起因是儿童误食或成人自杀性食入。中毒的其他原因包括用药错误（如剂量加倍）或药物不良反应。与影响心脏传导、收缩力的药物或通过cytP450酶系影响心脏代谢的药物之间的相互作用也产生毒性。β受体阻断剂和钙通道阻断剂（CCBs）代表最重要的两类心血管药物。在心血管药物过量中毒中占很大比例，大多数病例出现危及生命的作用或死亡。β受体阻断剂最常涉及致死的药物是普萘洛尔。该类药物中的新药安全性更高1。
ß受体阻断剂的药理
ß阻断剂选择性的拮抗与G蛋白连接的ß肾上腺素受体。ß受体已知有三个亚型。ß1受体主要调节心肌组织和通过冲动传导影响收缩率。 ß2受体调节平滑肌张力和影响血管和支气管舒张。ß3受体研究得更少，但被认为主要影响脂肪分解和可能对心脏收缩力有作用。ß受体复合物受可能引起不同病人反应的遗传多态性的影响。一些ß阻断剂对不同ß亚受体有相对特异性，而一些药物可拮抗各种ß受体。有些ß阻断剂具有混合的激动和拮抗活性，激动活性通常被称为内在拟交感活性。在过量的情况下，受体选择性丧失，在治疗剂量时正常不能见到的作用就发生了。此外，有些ß阻断剂可拮抗心脏钠通道，引起奎尼丁样作用，此作用可增加过量引起的毒性。ß阻断剂不良反应的一个重要决定因子是脂溶性。高亲脂性药物如普萘洛尔穿过血脑屏障，可产生不需要的中枢神经系统（CNS）作用。
        中毒剂量       
任何药物如果剂量足够大时，都会有害。要精确确定某个个体的中毒剂量较困难，因为病人特异的因素是变化的，如年龄、遗传、健康状况、以及最近摄入的其他物质。在确定中毒剂量时应当考虑这些因素，并认识到有些病人会是两个方向的极端值。为了避免低剂量极端值带来的问题，安全推荐通常设定在报告引起损害的最低剂量以下而不是平均剂量。一般来说，脂溶性低而缺乏膜稳定作用的β阻断剂比有这些作用的药物安全得多。2，3表1列出了常用β阻断剂的阈剂量与口服中毒剂量，可供参考4。摄入后的时间对于评估临床情况是重要的。缓释剂型较为常用，有延长毒性的潜在可能。 并且，压碎或咀嚼这些制剂就可能破坏片剂的释放机制，结果使初始吸收量更大。评估潜在毒性时，除了摄入物直接的临床意义外，评估病人的意图也重要。亚毒性摄入但有自杀意图的病人需要精神科治疗。
过量时β阻断剂和CCBs常具有相似的表现，治疗上也有许多重叠。以低血压和心动过缓为特征的心脏毒性是常见的临床特征，但其他作用可能有助于区分此暴露。理解各类别和特定药物的这种中毒的不同特征是重要的。
β阻断剂中存在中毒可能性的差异。共同特征是β受体的过度阻断，引起心动过缓和低血压5。 当β受体被阻断时，负责转换三磷酸腺苷为环磷酸腺苷的G蛋白失去功能，使肌肉收缩需要的胞内钙减少。由于过量时丧失β选择性，甚至“β1选择性”药物也可阻断β2和β3受体，分别引起支气管痉挛和收缩力减小。脂溶性是β阻断剂过量时CNS抑制的有用预测指标。脂溶性差的β阻断剂如阿替洛尔一般不会直接产生镇静。但如大脑因低血压而灌注不良，可能出现昏睡。通过引起延长QRS间隙的心脏传导迟缓而增加室性心律不齐的危险，奎尼丁样钠通道阻断的存在可大大增加心脏毒性。如普萘洛尔所见的这种合并作用，可大大增加毒性和使治疗复杂。虽然葡萄糖紊乱是可能的，但在过量后并不常见3，5。
表，常用β阻断剂的阈剂量与口服中毒剂量a
药物与病人年龄      推荐治疗阈剂量b           最低报告的中毒剂量
盐酸醋丁洛尔（碱基）
成人                   600mg                     4000mg
儿童                   12mg/kg                    NC
阿替洛尔
成人                   200mg                      500mg
儿童                   2mg/kg                     5.3mg/kg
卡维地洛
成人                   50mg                       1050mg
儿童                   0.5mg/kg                   NC
盐酸拉贝洛尔
成人                   400mg                      6000mg
儿童                   20mg/kg                    NC
琥珀酸美托洛尔
成人                   400mg                      7500mg
儿童                   5mg/kg                     NC
酒石酸美托洛尔
成人                   450mg                      7500mg
儿童                   2.5mg/kg                   NC
纳多洛尔
成人                   320mg                      NC
儿童                   2.5mg/kg                   NC
盐酸普萘洛尔
成人                   240mg                      800mg
儿童      
速释                   4mg/kg                     5mg/kg
缓释                   5mg/kg                     12mg/kg
盐酸索他洛尔
成人                    160mg                     560mg
儿童                    4mg/kg                    NC
马来酸噻吗心安
成人                    30mg                      NC
儿童                   任意剂量                   NC
注：a：非故意食入而无症状且无潜在严重疾病的病人，或未同时食入钙通道阻断剂时的剂量。NC = 无报告病例, ER = 缓释剂型, IR = 速释剂型。b:急性食入需要立即送住院的剂量。
中毒的治疗
β阻断剂和CCBs之间的药理学差异在表现上可能不明显，因而，开始的治疗努力应当是相似的而不管涉及到的药物类型。按照一般的过量治疗指南，在确认气道、呼吸和循环无损后，应当根据情况用洗口胃、活性碳或全肠灌洗做功能性清除毒物6，7。病史或临床表现表明是危及生命的过量而且摄入发生在就诊一个小时内的病例应当应用灌洗和活性碳。灌洗的效果对于缓释片可能有限，因为片剂可能太大而不能通过灌洗管除去，也不完全在胃中溶解。危及生命的可能性更小或延迟就诊（达到6小时）的病例可单独给予活性炭，只要活性炭能够吸附摄入物质。常推荐每公斤克的剂量以不超过胃容积，但重要的是要明白，此种剂量与有效结合摄入毒素量需要给予多少活性炭无关。活性炭的量应当根据摄入药物的量和胃的容积。一般而言，结合所需量是炭和毒素10：1 的比率。具体讲，成人50-150g或儿童12.5-25g常为合适的剂量。 对于延迟就诊和食入缓释剂型的患者用含聚乙二醇的平衡电解质溶液全肠灌洗已显现出希望。应以1-2L/hr的速度口服或通过鼻胃管给药，持续到直肠流出液澄明或获得摄入物。
除了清除毒物外，支持灌注治疗对过量患者常是必要的。出现低血压的患者静脉输液（10-20ml/kg 单次剂量）应作为一线治疗使用。静脉用0.5-1mg硫酸阿托品通常作为有症状的心动过缓的一线药物。然而，这些治疗在中度到严重β阻断剂过量时产生的疗效不佳8。除了一般的支持措施外，还有几种解毒剂治疗。
目前对β阻断剂中度的解毒治疗是根据动物研究和病例报告。遗憾的是，尚无人的前瞻性研究来评价最佳治疗。这些治疗包括β激动剂，高血糖素和磷酸二酯酶抑制剂。这些药物中，高血糖素通常公认是一线治疗。比较这些药物的动物研究表明，高血糖素优于异丙肾上腺素和氨力农9，10。虽然高血糖素增加心率，但它并不都能改善存活率，特别是对普萘洛尔中毒10。一项研究在普萘洛尔中度的猪模型中比较高血糖素与加压素11。两药对血液动力学参数的作用相似，总存活率差。
早在70年代的病例报告描述了β阻断剂过量用高血糖素治疗的病人的血液动力学改善12。大量病例报告例证高血糖素与其他药物合用取得成功，少见报告高血糖素单独作为解毒药使用成功。但也有几个高血糖素失败的报告。对高血糖素治疗反应的差异可能是由于摄入的β阻断剂的类别、病人特异因素和治疗的时间或内容的不同10。
高血糖素是由胰岛α2 细胞合成和分泌的激素。高血糖素被认为是通过直接刺激β受体复合物上的G蛋白而活化心脏组织中的腺苷酸环化酶。大剂量的高血糖素被推荐用于β阻断剂中度引起的心脏毒性10。应用1-2分钟时间静脉给予50-150μg/kg的起始负荷剂量。2，10此初始剂量在大约5分钟内产生短暂的作用。如见效，起始剂量随后应以2-5mg/hr的速度（最大10mg/hr）用5%葡萄糖注射液稀释持续静脉输注。随病人好转，此输注速度然后可逐渐减小。如果用初始单次剂量未见好转，则应考虑增加初始剂量。
普萘洛尔或其它具有对心脏钠通道有作用的β阻断剂可产生奎尼丁样心律异常（延长QRS间歇），此作用对静脉一次剂量的碳酸氢钠有反应5。大剂量的胰岛素治疗β阻断剂中度在一项动物实验中进行，可产生益处13。目前认为，在病人对传统解毒剂无反应或存在高血糖时可考虑胰岛素治疗。
总之，β阻断剂中毒常引起低血压和心动过缓，用标准复苏手段可能难治。对于有症状的心动过缓和低血压的β阻断剂中毒病例，大剂量的高血糖素被认为是一线解毒剂。
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