带状疱疹后神经痛治疗研究进展

作者：翟志超 刘思同 李慧莹 刘金锋 哈尔滨医科大学附属第二医院疼痛科

带状疱疹后神经痛（post herpetic neuralgia,PHN）是指疱疹临床愈合后疼痛持续一个月以上。PHN是带状疱疹最常见的慢性并发症，老年患者多见。机体免疫力低下时，感觉神经节中休眠的带状疱疹病毒（varicella–zoster virus,VZV）发生再活化，导致带状疱疹发作。通常表现为累及单个皮区的急性、痛性水疱疹，一般数周后可自愈。大约有20%的带状疱疹患者在发病后3个月报告有疼痛发生，15%的患者在发病两年后报告有疼痛发生。

PHN有着特征性的临床表现，因此较易诊断，很少会成为疑难病例。PHN是一种复合性神经病理性疼痛，是带状疱疹病毒侵袭外周神经并对其持续损伤的结果。在带状疱疹急性期可观察到从皮肤至脊髓的神经组织都会发生病理性损伤。

PHN相关的疼痛症状通常分为三大类：持续性自发性疼痛；阵发性枪击样、电击样疼痛；机械性痛觉超敏和机械性痛觉过敏。PHN尚无有效的对因治疗方法，治疗主要以促进神经损伤修复和功能调整为主，药物治疗是最基本和最常用的方法。治疗药物主要包括外用及口服两种。外用药物主要有5%利多卡因皮贴、0.075%辣椒碱乳剂、8%辣椒碱皮贴；口服药物主要有阿片类镇痛药（羟考酮、吗啡）、三环类抗抑郁药物（阿米替林、盐酸多塞平等）和抗惊厥药物（加巴喷丁、普瑞巴林等）。

由于疼痛症状可能持续数年或终身，所以患者可能需长期服用药物。但又由于药物治疗存在诸多副作用，部分患者会因不能耐受被迫停药。在非药物治疗方面主要有神经阻滞和神经毁损治疗。神经阻滞主要以硬膜外腔阻滞、交感神经阻滞、神经丛阻滞、神经干阻滞和局部神经阻滞为主。神经毁损主要以周围神经、神经节和脊神经后根毁损为主，常用药物有无水乙醇、多柔比星等。近年来射频技术得到了更多的应用，与传统的化学毁损方法相比，具有定位准确、毁损范围可控性好和并发症少等优势。

此外还有物理疗法、针刺疗法、心理疗法等其他疗法，也可减轻PHN患者病痛，改善其生活质量。近年来，国内外学者对PHN进行了大量研究，尤其是在新型药物的开发以及神经功能的调节方面，在其治疗观念和方法上都取得一定成果。本文就近几年PHN治疗研究的进展作一归纳，希望为临床工作提供更多的参考。

1.药物治疗

（1）血管紧张素受体拮抗剂：肾素-血管紧张素系统是人体内重要的体液调节系统。该系统除作用于心血管系统外，还可作用于中枢及周围神经系统。EMA401是一种高选择性血管紧张素Ⅱ受体2拮抗剂，已有研究表明该药物具有镇痛作用。EMA401的Ⅰ期临床试验已经证实高达400mg的剂量对患者来说是安全的。伦敦帝国理工学院外科学及肿瘤学系疼痛研究中心Rice教授等进行了有关EMA401的临床研究。183例患者随机分配到EMA401组（100mg2次/天）及安慰剂组中，治疗28天，评估EMA401的疗效、安全性、药代动力学。92例患者接受EMA401治疗，91例接受安慰剂治疗。最后一周时与对照组相比，试验组患者疼痛较前明显减轻。32例试验组患者出现了56项治疗相关不良事件，对照组中29例患者出现了45项不良事件。没有发现与EMA401相关的严重不良事件。在治疗后期，与对照组相比，EMA401能够显著减轻带状疱疹后神经痛，患者对EMA401耐受良好。研究表明，血管紧张素Ⅱ受体2拮抗剂EMA401可能成为治疗神经病理性疼痛的新型药物。

（2）加巴喷丁新型缓释剂：加巴喷丁属于抗惊厥类药物，是γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的类似物。目前加巴喷丁对PHN虽能达到较好的镇痛效果，但即释片消除的半衰期为5～7h，因为需分三次服药，小肠对加巴喷丁的吸收易达到饱和状态，降低机体对药物的利用度。即释片长期服用会有嗜睡、眩晕、周围性水肿等不良反应，导致患者不能耐受放弃服用。加巴喷丁新型缓释剂属于胃内滞留漂浮型缓释剂，该药可停留在胃内约8～10h，缓慢释放药物，易达到治疗量，保证缓慢可持续吸收的同时，减少药物的不良反应及耐药性。研究显示每日1800mg的剂量可有效缓解疼痛且患者耐受良好。

近期AnitaGupta等研究显示新型加巴喷丁缓释剂的耐受性以及副作用的发生率似乎与年龄没有相关性，可用于高龄患者（≥75岁），药物应用范围更加广泛，未来应用值得关注。

2.神经阻滞治疗

（1）脉冲射频：近年来脉冲射频技术在神经病理性疼痛的治疗上广泛应用。临床试验和动物实验证实脉冲射频治疗神经病理性疼痛具有良好的效果。与传统的连续射频相比，脉冲射频对神经没有热损伤作用。目前脉冲射频的治疗机制尚不明确，多数研究认为：射频脉冲能够可逆的阻止细小无鞘神经纤维神经冲动的传导；迅速减少海马区神经元异常的放电和突触活动；增加疼痛下行抑制系统中血清素和去甲肾上腺素的浓度，从而起到镇痛的作用。

胸段PHN治疗的靶点通常是背根神经节，由于背根神经节的解剖位置较深，操作时存在损伤相邻组织和脏器的潜在风险。为了优化治疗方案，Ma等通过肋角穿刺路径脉冲射频来治疗胸段PHN，操作简单、并发症少，同时可以短期内减缓患者的疼痛，提高患者的生活质量。为PHN的治疗提供了一个简单有效的方法。

（2）糖皮质激素：运用糖皮质激素治疗和预防PHN一直是近些年讨论与争议的话题。有人认为早期应用糖皮质激素可控制炎性反应，减少组织水肿，减轻疼痛，阻止神经毒性和破坏作用，从而预防PHN的发生，而且不影响机体特殊免疫球蛋白IgG的形成。但也有人认为糖皮质激素具有免疫抑制作用，使用不当可诱发或加重感染，不利于疾病的恢复。

Kotani等学者的一项随机对照临床试验报道，椎管鞘内注射甲泼尼龙对治疗PHN有效，但这种治疗方式的安全性让人担忧（有并发蛛网膜炎或真菌性脑膜炎的风险）。随后的一项研究未能重复先前的结果，出现了治疗后疼痛加重的结果，并且因为对安全性和有效性的质疑，该研究不得不提前终止。在预防PHN方面，通过查阅分析相关研究，得出中等质量的证据证明带状疱疹急性期应用皮质醇激素对预防PHN无效。但同时有研究称早期应用糖皮质激素（口服、肌注、静点）可以有效缓解疼痛及局部水肿，促进皮损愈合。在这方面仍需进一步深入研究，得出更加科学合理的解释，从而指导我们的临床治疗。

（3）臭氧：臭氧具有强烈的氧化性，应用臭氧治疗时，臭氧可作为生理激活因子，刺激体内产生多种生物学效应。皮内注射臭氧治疗带状疱疹神经痛能够迅速镇痛、显著地减少组织充血和水肿，降低局部组织温度同时增加局部组织的氧供。一项临床观察指出选择性神经根阻滞联合局部皮内臭氧注射，可迅速缓解疼痛，对治疗PHN有良好的临床效果。目前臭氧大自血疗法已经比较成熟。

用于治疗带状疱疹可能与以下机制相关：①激活人体免疫系统，诱导机体产生白介素、干扰素等细胞因子，起到激活和调节免疫系统的作用。②抑制病毒生长复制的作用。③改善局部微循环、提高组织氧浓度、促进组织修复的作用。④调节脑血管的功能，改善患者抑郁状态。叶雷等研究发现在常规的抗病毒、镇痛、增强患者免疫力等治疗的基础上联合应用臭氧大自血疗法，可以明显减轻患者爆发痛次数、减轻患者疼痛程度和改善患者生活质量。

（4）肉毒素A：肉毒素A可通过裂解胆碱能末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。外周神经局部注射肉毒素可以降低伤害感受器的敏感性。这种镇痛作用主要是通过：①减少伤害性反应介质谷氨酸的释放；②可能通过减少外周疼痛传入介质P物质和降血钙素相关基因肽的释放，减少外周疼痛的传入。

Zoe Apalla等在皮疹区域真皮深层注射肉毒素A进行分组对照试验研究，实验组中的15名患者中13名VAS评分下降50%，实验组患者VAS评分明显降低，睡眠质量明显提高，并且在观察的16周内维持稳定。患者耐受性好，未见明显局部或全身不良反应。随着研究的进一步深入，肉毒素A注射治疗未来可能会成为治疗PHN的一种有效方法。

（5）自控连续外周神经阻滞：对于一些难治的PHN患者，口服药物疼痛控制不佳时，常常需要通过神经阻滞来控制疼痛。自控连续外周神经阻滞能够将药物持续注入到病变神经支配区，患者自控药物用量，能够及时有效的起到镇痛作用，而且药物浓度波动小，在减小恶心、呕吐不良反应的同时，又不干扰躯体正常功能，促进机体康复。有研究采用布比卡因和曲马多复合进行外周神经连续阻滞，可有效的阻断感觉纤维的疼痛传导。

对受累区域进行靶区连续阻滞能迅速有效控制疼痛，减少穿刺次数，患者活动方便，不影响正常生理功能，避免了全身用药的副作用，便于临床的推广。

3.其他方法

（1）经皮神经电刺激联合甲钴胺局部注射：经皮神经电刺激（transcut aneous electrical nerve stimulation,TENS）是通过皮肤将特定的低频脉冲电流输入人体以治疗疼痛的电疗方法。与传统神经刺激疗法相比，TENS主要是刺激感觉神经纤维。

目前公认的作用机制：①闸门控制学说，在脊髓背角内的胶质（substantia gelatinosa,SG）细胞有一种类似闸门的神经机制，能够减弱或增强来自外周到中枢的神经冲动。TENS引起外周神经粗纤维兴奋，激活SG细胞，向T细胞发出抑制性冲动，从而阻断外周纤维向T细胞传导冲动，起到镇痛作用。②内源性吗啡样学说，TENS兴奋外周神经粗纤维，刺激中枢产生内源性吗啡样物质从而镇痛。Han研究证实，2Hz的低频电刺激可引起中枢释放内啡肽和脑啡肽，100Hz的电刺激则引起强啡肽释放，从而起到全身性的镇痛作用。

TENS除了镇痛作用外，还可以促进局部血液循环，促进神经的恢复与再生。近期有研究表明采用100Hz的TENS联合局部甲钴胺注射治疗PHN有明显的镇痛效果。TENS是运用一个强大的但非痛苦的刺激强度来达到缓解疼痛的辅助疗法。但仅仅依靠TENS很难达到一个理想的治疗效果，常与常规疗法联合应用治疗PHN。局部注射维生素B12是安全微创、相对廉价的技术，与TENS联合应用可能会成为治疗PHN的优良手段。

（2）液氮冷冻镇痛：目前冷冻镇痛技术主要是应用于胸外科肋间神经冷冻。该技术需将冷冻探头直接作用于神经上，如果不直接接触且不冻结神经能否起效呢？近期有报道称一种不冻结技术（nonfreezing technique,NFT）用于治疗PHN。将液氮喷雾喷射于病变皮肤表面，在保证不损伤皮肤组织的同时，起到镇痛的作用。该技术利用一种特制的圆口径喷头，将液氮均匀循环的喷射于病变皮肤上，持续30秒，使其形成氮云但不要冻结皮肤。每周治疗一次，直至疼痛到达一个可接受的水平（总治疗次数20次以内）。

在接受治疗的47名患者中有94%的患者疼痛控制良好，且治疗期间未出现皮肤损伤、红斑等并发症，是一种安全有效的治疗手段。这种治疗方法简单易行，副作用少，特别适用于高龄及身体状况较差不能耐受药物及神经阻滞治疗的患者，是一种很有前景的治疗方法。

4.预防

接种带状疱疹疫苗目的是预防带状疱疹的发生。2006年第一种VZV减活疫苗上市，在针对老年人群的一项随机临床试验中发现，该疫苗能降低带状疱疹发病率程度达51%，降低带状疱疹后遗神经痛发病率程度达66%。该疫苗已由最初只批准应用于60岁以上免疫力低下者，到目前已经允许应用于50岁以上人士。将70岁以上人群和60～69岁人群作比较，可见该疫苗对70岁以上人群降低带状疱疹发病率的程度较弱（38%），但是针对带状疱疹后遗神经痛有相似的保护作用（67%）。一项类似的针对50～59岁人群的研究显示该疫苗降低带状疱疹发病率程度为70%。从经济效益的角度上，接种带状疱疹疫苗也是一种合理经济的方法。

5.展望

随着近些年对神经病理性疼痛研究的深入，新型治疗药物的开发与应用可能会成为PHN的治疗的一个重点研究方向。另外随着经济的发展，人们对生活质量要求的提高，在高危人群中接种带状疱疹疫苗预防PHN也会成为未来发展的趋势。但是由于PHN的发病发展机制仍处于争议阶段，部分治疗手段的有效性与安全性仍值得商榷。因此在临床治疗中，应当选择最适合患者的治疗手段，必要时多种方法联合应用，减轻患者心理及生理上的负担，提高患者生活质量。随着医学的不断发展，相信在不久的将来会出现更多安全有效的治疗方法。

来源：中国疼痛医学杂志2016年第22卷第1期