氨甲环酸治疗黄褐斑

氨甲环酸治疗黄褐斑
2016-12-23 来源：中国美容整形外科杂志
作者：杨晓霞，曹莫，河北医科大学第三医院整形外科

黄褐斑又称“肝斑、面尘、蘸黑斑、蝴蝶斑”，是一种以颜面部淡棕色至深褐色斑为主的获得性色素沉着性皮肤病，育龄期中青年女性多见，好发于额部、眉弓、面颊、颊下、鼻部及口周，也可发生于其他曝光部位，如手臂、颈部。常对称分布，片状或不规则状，边缘清楚，大小不一，表面光滑，无突起，无鳞屑，局部多无自觉症状。

研究认为，其可能的影响因素有：（1）内分泌失调；（2）疾病，如甲状腺疾病；（3）过度揉搓以及过度刺激导致的皮肤屏障破坏、微生态失衡；（4）自由基损害；（5）精神、遗传因素；（6）紫外线照射、营养、药物及化妆品等。此外，环境、季节、性别、年龄及女性生理周期对其形成也有影响，其中紫外线照射最为重要。

1 黄褐斑的发病机制研究

1.1 黄褐斑的细胞分子学研究

2010年，李洪武认为，黄褐斑的形成可能是由于组织细胞间的微细循环受淤阻，细胞溶解死亡、黑素含量增多等形成色素沉着所造成的皮肤损害。当人体内的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）含量不稳定时，加之外界环境恶化，细胞膜就会被氧化，产生具有毒性的过氧化脂质，同时释放大量铜离子，使色素生成加快，逐渐形成色斑。2002年，WH Kang等对56例韩国面部黄褐斑女性进行研究，对皮损区和周围的正常皮肤进行活检，发现有84.00%黄褐斑患者的皮损区黑素细胞（melanocyte，MC）数目增加。组织细胞病理学研究表明，黄褐斑皮损区表皮的MC较正常皮肤更活跃，体积增大，有突出的树突，黑素合成增多，电镜下可见MC的细胞器增多，表明MC活动性增强。这种极度活跃的MC与黄褐斑的遗传倾向有关。

唐建兵等取黄褐斑患者睑袋整形手术切取的外眦部色斑皮肤和周围正常皮肤，分别行HE和Fontana—Masson染色，研究黄褐斑的色素分布特点及其与正常皮肤的差异，发现黄褐斑皮损处色素主要分布在表皮基底层和钉状突，成伞状或帽样包绕在细胞核周围，表皮全层色素颗粒增加，以基底层增加最为明显。正常皮肤色素较少，角质层增厚。

黄褐斑除表皮层的变化外还有真皮层架构的改变。2009年，V sarviol等对43例黄褐斑患者研究发现，临床与病理的不一致率占16.20%。他们还认为，黄褐斑患者除了色素颗粒增多、表皮变平、真皮淋巴细胞浸润之外，另一显著的变化是真皮弹性组织的变性。2008年，R Hemondez-Barrera等发现，弹力纤维组织的变性和出现肥大细胞是黄褐斑的特征性表现。肥大细胞被认为与日光性弹力纤维变性有关，反复紫外线照射可以增加肥大细胞数目及类胰蛋白酶，后者可能与黄褐斑出现的基底细胞液化变性有关；肥大细胞还可通过产生各种细胞因子促进新生血管形成。

1.2黄褐斑基因、调控方面的研究

由于缺乏黄褐斑皮损与相邻正常皮肤之间基因表达的数据差异，识别参与黄褐斑发病机制的异常基因，chung等对黄褐斑女性的基因进行了微阵列分析，并使用定量聚合酶链反应确认结果，黄褐斑皮损与相邻正常皮肤相比，有334个基因的表达程度有显著区别，其中，5个基因被定量聚合酶链反应证实，在黄褐斑的形成中参与激活受体的信号通路基因下调，参与神经元组件和角质层屏障功能的基因上调。Kang等对黄褐斑皮肤样本进行了转录分析，发现279种基因表达上调，152种基因表达下调。此外，黄褐斑皮肤中许多黑素合成相关基因和Mc标记物，如TYR、微小转录因子、酪氨酸酶相关蛋白-1等表达上调。

此外，还涉及到其他一些生物途径的基因，如Wnt信号通路调控基因，参与前列腺素合成与脂肪酸代谢的基因。Kim等研究发现，H19基因在黄褐斑发病中转录非编码RNA且表达下调，诱导了黑素原生成，并促使黑素从Mc转移至角质形成细胞。此外，诱导型一氧化氮合酶和核因子-KB通路与黄褐斑的发病相关。Jo等研究发现，黄褐斑皮损中诱导型一氧化氮合酶的表达增多。

2 氨甲环酸的作用机制及临床应用

2.1 氨甲环酸

氨甲环酸（tranexamic acid，TA）又名止血环酸，是一种纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂，是临床常用的抗纤溶止血药，有40余年临床使用史。1979年，二条贞子首先报道了TA可以治疗黄褐斑。首次开展了对TA治疗黄褐斑的研究，患者口服TA 1.5g/d联合Vit B、Vit C和Vit E补充剂，5个月后11/12的患者有明显改善，多数患者在第4周就可以观察到治疗效果。但此时，7rA治疗严重黄褐斑的作用机制尚未可知。TA的化学结构与酪氨酸部分相似，可与酪氨酸竞争，2007年，K Maeda和Y Tomita证实，TA通过抑制se-uPA干扰TYR对酪氨酸代谢的催化作用，阻止纤溶酶原向纤溶酶转化，进而干扰Mc和角质形成细胞之间的联系，减少黑素颗粒向角质形成细胞转运，最终抑制黑素合成。他们研究了TA在有和没有角化细胞生长培养基（keratinocyte-conditioned medium，KCM）中培养人类MC中的功能，在没有KCM中培养的Mc，TA浓度范围为0.5～5.0 mm，表明TA抑制Mc合成黑素不通过直接作用于Mc，而是通过在有KCM的环境下抑制MC的激活剂发挥作用。

2.2氨甲环酸单独应用防治黄褐斑

2.2.1 口服

2008年，SF Wu等观察256例黄褐斑患者（无对照组）口服TA 6个月，250 mg/次，2次/d。33%患者第1个月开始有改善，2个月后，另外33.0%的患者有改善；治疗6个月后，10.5%患者色素沉着减少90.0%，18.8%患者减少60.O%，51.6%患者减少30%。治疗期间，4.3%患者出现胃肠道紊乱，3.5%患者月经量减少。研究人员检查了前100例患者的凝血参数，基本上都是正常的。

治疗期间未发现黄褐斑恶化，治疗结束后6个月，有7例患者出现了不同程度的复发，一些患者除黄褐斑外，还存在如雀斑、老年斑等其他色素沉着性疾病，黄褐斑被治愈，而其他皮损并未改变，由于本研究未提及复发后是否可再次服用TA及是否依然有效，故有待进一步研究。同年，E Mafune等观察，口服TA 750 mg/次，3次/d，与口服8周安慰剂进行对比。比较临床照片，TA组76/99黄褐斑患者有改善，而安慰剂组只有27/100患者有改善（P<0.001）。

治疗组中有1例患者出现短暂的胸部不适。Shin等的实验结果表明，口服TA可以增强脉冲激光和QsNY激光在治疗黄褐斑上的效果，并降低发生炎症后过度色素沉着的风险。Kato等研究发现，口服TA在预防Q一开关红宝石激光治疗后炎性色素沉着方面的作用并不显著。但也有病例报道显示，口服TA在抑制炎性色素沉着方面有一定的作用。

2.2.2局部应用

Kanechom等用单盲的方法观察并比较了局部应用5%TA或其赋形剂治疗黄褐斑的疗效。23例双侧表皮型黄褐斑患者除每天早晨使用指定防晒霜外，一侧面部外用5%TA，另一侧外用赋形剂，2 次/d，持续12周。根据黄褐斑面积及严重程度指数（melasma area and severity index，MASI）客观评价色素沉着和红斑，同时调查医患的治疗满意度。18例患者治疗12周后，与基线相比单侧或双侧面部MASI均下降，双侧面部的MASI评分也有显著下降。尽管使用TA的一侧红斑消退明显（P<0.05），然而在减轻色素沉着方面，TA凝胶不高于赋形剂，二者并无差异（P>0.05）。

Na等评价了口服TA联合局部应用TA治疗黄褐斑的疗效。25例女性黄褐斑志愿者口服TA片[3次/d，每次2片，并且每日2次局部涂抹TA搽剂（含2%TA和2%烟酰胺）]，共8周。采用皮肤黑素和血红素测试仪测定受试者皮肤色素沉积和红斑程度，记录黑素指数和红斑指数，发现TA可以减少黄褐斑相关的色素沉着，皮损处的黑素指数改善有统计学意义（P<0.05），红斑指数也有改善但无统计学意义（P>0.05）。

有趣的是，皮损处有改善，皮损周围却出现了上述两种指标的恶化，目前尚不清楚是何种机制。

2.2.3皮内注射

2006年，JH Lee等首先报道使用局部微针注射TA治疗黄褐斑的临床观察，100例患者局部麻醉后，于皮损处皮内显微注射TA0.05 mL/cm2（4 mg/ml，1次/周），治疗12周。有85例患者完成了治疗，9.4%患者获得明显改善（减轻51.00%～75.00%），76.50%患者获得一般程度改善（减轻26.00%～50.00%），14.10%患者获得轻微改善（减轻0～25.00%）。从第8周开始MAsI、黄褐斑面积和严重程度指数显著降低（8周时由13.22降至9.02，12周时再降至7.57，P<0.05）。

该研究表明，皮内注射TA有效且不存在刺激和过敏的缺点。Budamakun等将60例黄褐斑患者平均分为两组，分别用微针和显微注射法予局部皮损内注射TA（4 mg/m1），微针组予0.5·1.0 ml注射于皮损处；显微注射组予0.05 mL/cm2，1次/月，共3次，随访3个月。结果微针组和显微注射组MAsI评分分别提高了44.41%和35.72%，改善达50.0%以上的分别为41.38%和26.09%。

两种方法疗效显著，不良反应轻微，但以微针注射法疗效更佳。黄高敏等对40例女性黄褐斑患者采用30号胰岛素注射器针头皮内注射TA，1次/2周，6次为1个疗程。随访3个月，基本治愈5例，显效22例，有效9例，无效2例，无复发，总有效率为71.04%，患者及医师均满意。

2.2.4静脉滴注

钱晓莺等尝试使用静脉滴注TA的方法对黄褐斑进行治疗，0.75g/次，2次/周；另一组口服TA0.25g/次，2次/d。两组同时联合外用3%TA注射液于皮损处并轻柔按摩，2次/d，连续治疗6个月。研究结果表明，静脉滴注TA治疗黄褐斑平均起效时间（21.2 d）较口服组（52.6 d）更快。口服TA治疗黄褐斑更方便，但应坚持6个月以上。

2.3 TA与其他疗法联合应用防治黄褐斑

2.3.1 TA联合激光

目前有多种激光可以治疗黄褐斑，但也存在疗效不理想及术后复发等问题，有学者尝试使用TA与激光联合应用以提高疗效。Cho等对51例黄褐斑患者首先进行强脉冲光治疗，随后2～3周，对实验组的24例黄褐斑患者进行了3、4次大光斑低能量Q开关Nd：YAG 1064 nm激光治疗，1～2周1次，同时口服500 mg/d的TA用于激光的辅助治疗，与27例只接受激光治疗的患者进行比较。两组间基线具有可比性，差异有统计学意义（P<0.05），激光组修正的MAsI得分在统计学上显著低于TA联合治疗组（P<0.05）。Shin等将48例黄褐斑患者分为两组：联合治疗组和激光治疗组。

所有患者均接受两次大光斑低能量Nd：YAG 1064 nm激光治疗，联合治疗组的患者同时口服8周TA。治疗结束后4周，两组的平均MAsI得分都较基线有明显的下降，且联合组患者的总体临床改善度得分较单独激光治疗组多。因此认为，大光斑低能量1064 nm激光治疗黄褐斑疗效明显，与TA联合治疗效果更佳。

2.3.2 TA联合其他药物

陈垣如和邓列华将100例面部黄褐斑的患者分为两组，治疗组使用TA 0.25 g注射液+谷胱甘肽1.20 g+Vifc 5.00 g静脉滴注8周，对照组仅用后2种药物滴注8周。治疗组总有效率为92.00%，对照组总有效率62.00%。两组疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。徐萍和单敏洁将60例女性黄褐斑患者随机平均分为两组。两组均予中药汤剂口服治疗，2次/d，治疗组同时口服TA0.5 g/d，共12周。治疗组基本治愈率为43.30%，有效率为66.70%；对照组基本治愈率为10.00%，有效率为30.oo%，两组疗效差异有统计学意义（P<0.05）。

此外，国内有学者尝试口服TA配合脉冲激光及中药联合治疗黄褐斑，148例患者中，有效率为98.60%。该研究为我们拓宽黄褐斑的治疗思路起到了启迪作用。3 TA的安全性及严重不良反应经过多种途径，使用不同剂型、剂量TA在治疗黄褐斑方面被认为是较安全的，并且大量临床实验研究并未发现明显不良反应，但也曾有严重并发症的报道。在已有研究中，TA治疗黄褐斑的剂量通常为500～750 mg/d，只有出血性疾病的1/9～1/3，结果均显示耐受性较好。

仅2010年报道了1例TA引起过敏性休克，2013年1例使用TA导致药物中毒性表皮坏死松解症的病例。Wu等证实了口服TA是一种有效且安全治疗黄褐斑的方法，部分患者出现了不良反应，如肠胃不适（5.40%）和月经过少（8.10%），但未发现严重的并发症发生。长期口服TA可取得预期效果，但对内脏损伤有潜在风险，禁用于系统性疾病及凝血功能障碍患者。一些学者提出，使用TA的其他禁忌证还包括怀孕、哺乳、凝血问题、近期使用抗凝药物治疗，如阿司匹林、氯吡格雷等。

TA在用于治疗黄褐斑时，考虑到该药是否会使血液处于高凝状态进而促进血栓的形成，有学者观察了其治疗前后凝血功能指标和血液流变学指标，并调查女性经期天数，发现上述指标在治疗前后并无显差异。TA不论作为单独用药，还是与其他治疗方法结合，其对黄褐斑的防治作用都是毋庸置疑的。目前，我国制剂公司全球首创了TA的经皮透药载体——巴布贴，经过了黄褐斑皮肤的临床观察实验，具有很好的效果，此类制剂不仅能够达到局部治疗目的，提高疗效，而且能减少不良反应，应用前景良好。

来源：中国美容整形外科杂志2016年3月第27卷第3期(来源为“医脉通”）

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