结直肠癌和它的肠道菌们

结直肠癌和它的肠道菌们2015-11-04 22:12来源：丁香园作者：grazy33
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结直肠癌是世界第大三高发癌症，因结肠癌死亡的患者每年可达 60 万。早期结直肠癌患者（1-2 期）的 5 年生存率约为 80%，由于结直肠癌早期往往无特殊临床症状，容易延误治疗时机，至晚期时生存率仅为 10% 左右。

大量研究已经揭示了微生物对人体多种器官肿瘤发展中的作用，最为我们所熟知的就是幽门螺杆菌与胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的关系。结直肠癌的发生与基因突变、饮食、炎症、生活方式和肠道菌群相关，95% 以上的结直肠癌散发于无遗传易感体质的个体。

目前 CT、结肠镜、血清学检查为结肠癌的早期诊断提供了多种途径，学者们正在探索：能否通过肠道菌群实现结直肠的早期诊断？欧洲法提赫大学 Cipe 教授总结了 2015 年肠道菌群与结直肠癌关系研究的最新进展，发表在近期的 WJGO 上。

人体肠道中的菌们

人体肠道中的菌群数量可达 1014，重量约为 1.5-2 kg。成人小肠中的菌群约为 103-104CFU/g 内容物，大肠中菌群则增加至 1011-1012 CFU/g 内容物。

拟杆菌门和厚壁菌门是最主要的两大门类，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。

生理状态下，肠道菌群与人体是互利共生的关系，保持着动态平衡，但当病理因素打破这种平衡时，致病菌增加，诱发炎症和慢性疾病。

肠道菌群受多种因素影响，比如抗生素、饮食、炎症。 肥胖、脂肪肝、1 型糖尿病、2 型糖尿病、肾病、关节炎、炎症性肠病、结直肠癌者中都存在肠道菌群的改变。

研究显示，同一家族成员的肠道菌群相似度高，而不同来源的小鼠即使同窝饲养肠道菌群相似度很低，这提示肠道菌群可能与遗传相关。

标准低脂饮食饲养的老鼠在数周后肠道菌群中拟杆菌门和厚壁菌门的比例可发生大变化，恢复含脂饮食后，厚壁菌门中的柔膜体纲显著减少，类似的改变在高脂饮食尤其是肥胖人群、遗传性肥胖鼠和肥胖相关的老鼠中也可见到。

将高脂饮食小鼠体内的菌群移植到低脂饮食的小鼠体内能够促进肿瘤生长，提示饮食介导的肠道菌群改变可能在肿瘤发展中与遗传因素起协同作用。饮食相关的肠道菌群改变也被报道与结直肠癌相关。

近年来肠道菌群与疾病的关系引起了极大的关注，近期有研究证实结直肠癌与肠道菌群之间有非常密切的关系。在这些研究中，超氧自由基造成的 DNA 损伤、基因毒性的形成、T 细胞增殖增加和促癌通路的激活均在肿瘤发展中起作用。

潜在致癌物激活与灭活的平衡是激活机体致癌基因与抑制肿瘤的基础（图 1）。

图 1 肠道菌群相关的促发消化道肿瘤形成的因素

肠道的抗癌菌们

1960s 的一项研究发现无菌大鼠暴露于苏铁苷不会发生肠道肿瘤，但直接暴露于苏铁苷的亚活性代谢物甲基氧化偶氮甲醇则会发生肠道肿瘤。甲基氧化偶氮甲醇的形成依赖细菌 β- 糖苷酶活性，因而这项研究潜在证明了肠道菌群对生物活性致癌物的作用。

1.  乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌

有研究揭示肠道菌群通过 β- 糖苷酸酶、β- 糖苷酶、偶氮还原酶和硝基还原酶等多种酶可将潜在致癌物活化。乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌能够通过灭活促癌相关细菌产酶的活性起到抗癌作用，如 L. Casei 和 L.Acidophilus 能够抑制 β- 糖苷酸酶、偶氮还原酶和硝基还原酶活性。

肠道菌群抑制条件性致病菌的生长可能有助于机体抗癌，含有乳酸杆菌和双歧杆菌的食物可以作为益生元，帮助机体对抗炎症性肠病。益生菌定植于肠道中形成生物膜，预防致病菌的黏附和侵袭，维持宿主紧密蛋白结构，减少细胞因子产生，调节炎症和机体免疫并且中和致癌物和毒素。

2. 产丁酸盐的菌种

目前认为肠道菌群通过影响上皮细胞增殖和凋亡在肠道稳态中发挥保护作用，其主要机制是饮食中膳食纤维通过菌群发酵作用转化为 SCFA，如醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些 SCFAs 尤其是丁酸盐极易被结肠吸收并成为主要能量来源。

除了抗炎作用，SCFAs 还能够刺激正常结肠细胞的增殖和分化、促进肠道稳态和肠道损伤的恢复、以及对肿瘤细胞的反式作用。如丁酸盐能够通过抑制组蛋白脱乙酰基酶活性和激活线粒体凋亡等机制诱导结直肠癌细胞的凋亡。

丁酸盐最主要的两大受体 SLC5A 和 GPR109A 在癌症中活性常常被抑制，它们能够在肿瘤形成的早期阶段发挥保护作用。目前的主流观点认为调整菌群结构尤其是补充产丁酸盐的菌种有助于消化道疾病的治疗，益生元的使用可以调整菌群结构增加 SCFA 的产量进而使机体获益。

肠道的致癌菌们

尽管目前并无研究证实结直肠癌的发生与特定微生物相关，但发现了相当数量的促癌菌。肠道菌群能够诱发抗菌凝集素的释放、刺激机体上皮抗菌反应并清除潜在致病菌，为机体对抗异常免疫应答提供保护作用。

1.  脆弱拟杆菌

Boleij 及其同事研究了 49 个健康个体和 49 例结直肠癌患者结肠镜活检标本中脆弱拟杆菌（BFT）基因的表达情况，研究发现结直肠癌患者中 BFT 基因表达增加，且晚期患者较早期患者 BFT 基因表达增加。

2.  粪肠球菌

DNA 损伤和染色体不稳定发生在结直肠癌形成的早期。非整倍体与染色体不稳定与长期的炎症性肠病（IBD）和结直肠癌的癌前病变有关。粪肠球菌（E. faecalis）多次被报道能够诱导白介素（IL）-10 基因敲除鼠侵袭性肠炎模型中肠上皮细胞中的非整倍体产生。抑制活性氧和活性氮（RONS）能够预防 E. faecalis 诱导产生非整倍体。这些发现提示肠道菌群能够诱导 RONS 并促发肿瘤形成。

3. 肝螺杆菌

在大鼠模型中，肝螺杆菌能够增加肠炎相关的结直肠癌以及自发结直肠癌的发生。脆弱拟杆菌广泛分布于肠道中，有研究在大鼠模型中发现产肠毒素的脆弱拟杆菌变异体能够诱发结肠肿瘤形成。

4. 拟杆菌属 / 普雷沃菌属细菌

Sobhani 及其同事研究了 179 例接受结肠镜检查者的菌群结构，包括 60 例结直肠癌患者和 119 个健康个体，研究发现结直肠癌患者中拟杆菌属 / 普雷沃菌属细菌 DNA 水平和 IL-17 免疫调节细胞比例显著增高。

5. 厚壁菌门和梭杆菌门、乳球菌和梭杆菌属

Gao 及其同事在今年的研究中收集了 30 个健康个体和 31 例癌症患者远端和近端结肠菌群的样品进行 16S RNA V3 测序，研究显示近端和远端结肠菌群结构无统计学差异，与健康个体相比，结直肠癌患者体内厚壁菌门和梭杆菌门显著增加而变形菌门显著减少，乳球菌和梭杆菌属增加而假单胞菌属和大肠杆菌属减少。

Zhu 的大鼠结直肠癌模型研究显示结直肠癌中厚壁菌门增加，拟杆菌门和螺旋原虫减少，变形菌门两组无统计学差异，普雷沃菌属、乳酸杆菌属和密螺旋体属较健康组少，梭杆菌仅在肠癌组中检测到。

总结

综上所述，肠道菌群通过调节免疫和炎症反应、激活或灭活致癌物、促发 DNA 损伤和染色体不稳定性、诱导增殖与凋亡的失衡以及预防致病菌侵袭等机制在肠道健康维护中发挥重要作用。

肠道菌群在维护肠道稳态中发挥着重要作用，菌群结构及其代谢产物均能影响机体对疾病的易感性，甚至直接诱发结直肠癌等病理状态，但肠癌特异性的菌群模式或菌种类型尚有待进一步研究，基因测序技术的发展有望为我们了解菌群与结直肠癌的关系提供更多信息。

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