难辨梭状芽孢杆菌引起腹泻的诊疗（综述）

难辨梭状芽孢杆菌引起腹泻的诊疗（综述）

                                                                                                        2014-04-08 23:49来源：丁香园作者：xiaorong699

难辨梭菌感染（CDI）的发病率和严重程度近年来显著增加，同时该领域的研究也不断取得巨大进展。本文综述了 CDI 的流行病学、危险因素和临床结局，并集中讨论了现行和发展中的治疗方法。文章发表在 2014 年 4 月的 The rapeutic Advances in Gastroenterology 上。

概述

难辨梭状芽孢杆菌是一种革兰氏阳性产芽孢细菌，于 1935 年首次分离，1978 年在一个伪膜性结肠炎患者体内首次被确认为腹泻的病因。在过去的 30 年里，随着医疗保健机构和社区中的难辨梭状芽孢杆菌发病率和病情严重程度的增加，该细菌感染已经上升到了流行病的高度。

难辨梭菌感染（CDI）如今已跻身为医院获得性感染最常见的细菌之一，其他还包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）。CDI 是医院里感染性腹泻最常见的原因。

在过去的二十年中，研究人员确认了很多 CDI 相关危险因素，并分离到了新的高毒性难辨梭菌菌株，这或许可以解释 CDI 发病率增长的原因。新的诊疗方案，如新药和粪便菌群移植（FMT）等也随之不断出现。

尽管药物治疗和感染控制措施不断进步，但 CDI 的发病率仍然出现增长，包括感染的严重程度、并发症、治疗失败率、复发率等等，都会影响死亡率和医疗费用。

流行病学和危险因素

美国的国家数据库，以医院为基础的报告和基于人群研究的流行病学数据显示，在过去的二十年 CDI 的发病率增加了两到四倍，尤其是中老年人。2004 年魁北克省疫情爆发的报告显示，CDI 的死亡率高达 6.9％。

关于社区获得性 CDI 的流行病学研究有相对较少。一项在明尼苏达州进行的基于人群的研究表明，从 1991 年至 2005 年社区获得性 CDI 的发病率增加了 5.3 倍，和有 41％的病例为社区获得性 CDI。

有儿科的研究表明，儿童的发病率在过去的二十年上升了 12.5 倍。成年社区获得性 CDI 患者医院获得性感染相比，较年轻，并发症较少，严重的疾病较少。因此，CDI 在以前被认为是低风险的人群中已经普遍流行，例如没有传统危险因素的儿童和社区居民。

传统的 CDI 危险因素包括年龄 > 65 岁，近期住院，长期居住医疗机构，抗生素暴露和合并症，如恶性肿瘤，慢性肾脏疾病，炎症性肠病和免疫抑制。其他风险因素包括接触细菌携带者，受污染的食品，如加工肉类，低蛋白血症，使用质子泵抑制剂（PPIs），胃肠道内镜手术和肠内管道营养。

社区获得 CDI 的患者往往缺乏传统的危险因素，如抗生素暴露，年龄和最近住院。这表明社区 CDI 传播的新模式产生了新危险因素。有研究表明，社区获得性 CDI 的患者很可能与最近的医疗暴露有关，有高达 94％的患者有过门诊或急诊室的就诊经历。这表明，短时间的医疗暴露也可能是 CDI 的危险因素。

潜在的风险因素解释了社区获得性 CDI 发病率的增加。这些因素包括消费被污染的食物，人对人，环境对人的和潜在的动物到人的传播。在零售肉及肉制品，包括牛肉，鸡肉和猪肉中的难辨梭菌菌株已确定可引起人类疾病。不论在医院内外，人与人之间的传播都很重要的。

最近的指南建议，到有 CDI 患者的医院病房的访客应实行与医护人员相同的隔离预防措施。艰难梭菌可以在婴儿和儿童身上无症状定植。这可能与产后的母亲经常性 CDI 有关。社区获得性 CDI 的另一个潜在的机制是与定殖者或感染者接触，如医护人员。研究表明，CDI 患者的家庭成员的发病率较高。

不良预后的危险因素

CDI 的不良预后包括感染的严重程度和并发症，治疗失败和复发性感染。根据来自美国传染病协会（IDSA）和美国医疗保健流行病学协会（SHEA）的指南，严重 CDI 的定义为外周血白细胞计数≥ 15,000 个 /μl 或血清肌酐≥ 基线的 1.5 倍以上。

严重的感染并发症包括低血压，休克和败血症，这些可能需要重症监护病房级别的护理；有肠梗阻，巨结肠穿孔，这可能需要结肠切除术；继发于 CDI 的死亡。

有研究评估了出现严重，复杂的 CDI 的危险因素。其中包括年龄的增加，抗生素和抗蠕动药物的使用，低蛋白血症，更严重的腹泻，急性肾损伤，合并症如慢性肾脏病，发烧和假膜或巨结肠的存在。

识别重症患者或有严重并发感染的患者是很重要的。因为治疗措施是根据疾病的严重程度制订的。抑制胃酸药物，如质子泵抑制剂，已被确认为 CDI 的危险因素。但这些药物的使用并不是严重的 CDI 或 CDI 治疗失败的危险因素。这些药物对复发性 CDI 的风险存在争议。

一项研究表明，阑尾切除术可降低原发性 CDI 的风险。但阑尾切除术是否会增加复发性 CDI 的风险存在争议。

一个基于大型人群研究的亚组分析显示，阑尾切除术不能降低患者出现严重 CDI，或严重并发症和复发率的风险。因此，根据当前的数据，阑尾切除术不应做为 CDI 的诊断或治疗时的一个考虑因素。

临床诊断标准

CDI 的临床诊断需要一个适当的临床表现，其中包括腹泻（定义为在 24 小时内≥ 3 稀便），有或无腹痛，发烧或肠梗阻。有这些症状后，临床医生应该通过积极的化验来寻找艰难梭菌或高度提示 CDI 的假膜。

需要注意的是，不同的大便化验方法对 CDI 的诊断有不同的敏感性和特异性。粪便白细胞检测对 CDI 的诊断是不敏感的。因为只有小于 30％的 CDI 患者会出现粪便白细胞阳性。

大便培养是最敏感的试验。因此被认为是检测艰难梭菌的金标准，但受到试验时间的限制。虽然酶免疫测定（EIA）检测由难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素 A 和 B 是一个快速测试。但它缺乏敏感性。酶免疫测定（EIA）检测谷氨酸脱氢酶是很敏感的但特异性不强。这种方法可以作为一种筛选试验。

聚合酶链反应（PCR）方法检测基因 tcdB​​是另一种诊断的金标准。与大便培养相比，该检测方法展示了卓越的灵敏度，特异性和可靠性。PCR 检测具有快速性。正是由于这一原因，该检测方法得到了不同的实验室的认可。

PCR 检测艰难梭菌的重复率低。有一项研究对 15,000 多份粪便标本进行艰难梭菌 PCR 检测，2 周左右进行首次试验的重复率低，不到 13％。第一次试验阴性，随后的试验为阳性的患者百分比非常低（7 天时为 2.7％，14 天时为 3.2％）。

最重要的一点是，只能在出现 CDI 症状和体征的患者中进行粪便试验检测艰难梭菌。那些虽然有艰难梭菌定植但不表现症状的患者不宜进行测试。对无症状患者进行治疗可能会潜在地破坏肠道菌群。因此如无明显收益，不建议对无症状患者进行治疗。

胃酸抑制剂和 CDI

胃酸在 CDI 的发病机制中的作用是有争议的。最近的数据表明，质子泵抑制剂或组胺 2（H2）受体阻滞剂具有潜在的保护作用。然而，胃酸是否能杀死梭状芽孢存在争议。此外，研究发现，在控制了重要的混杂因素后，使用 PPI 和 H2 受体阻滞剂不能升高 CDI 或 CDI 不良后果的风险。

因此，虽然美国食品和药物管理局（FDA）最近发布抑制胃酸药物会增加 CDI 风险的警告。但目前尚不清楚，抑酸药物是否是 CDI 的独立危险因素。有三个回顾性研究表明使用 PPI 的患者会增加复发 CDI 的风险。一个大型随机对照试验的亚组分析并没有发现服用 PPI 和 H2 受体拮抗剂会增加 CDI 复发的发生率。

在一个基于人群的研究中，服用抑酸药物的患者出现严重病情的可能性较高（34.2％对 23.6％），或严重 CDI 并发症的可能性（4.4％对 2.6％）。然而，在多变量分析中控制了并发症和年龄后，抑酸药物的使用并不会增加严重 CDI，或严重 CDI 并发症的发生率。此外，抑酸药物的使用与治疗失败或复发的 CDI 无关。

因此，那些拥有使用抑制胃酸药物绝对指征的 CDI 患者，这些药物可以在治疗 CDI 的过程中继续进行。然而，如果没有绝对指征，可考虑暂停这些药物的使用。

治疗方法

1、一般治疗

支持治疗是 CDI 治疗的一个重要组成部分。任何腹泻疾病的初始治疗都应该是控制水，电解质平衡。初步稳定后，医生应该对病情的严重程度进行评估，完成病人病史采集。抗胃肠蠕动剂，如毒品和洛哌丁胺应停止使用。因为这些药物都与不良预后相关。

研究表明，广谱抗生素的使用与治愈率的降低和复发率的增加有关。因此，广谱抗生素最好停用。如果持续的抗生素治疗是绝对必要的，应尽量选择在最短的时间内使用有针对性的窄谱抗生素。应该根据细菌培养和药敏试验的结果来决定抗生素的使用。

对于老年人和病情严重的病人，临床高度怀疑 CDI，可能在大便化验结果未知的情况下使用经验性抗生素治疗。但大便化验结果出来后这些药物应该马上停止。

感染控制的措施包括将病人隔离，使用手套和隔离衣，用肥皂和水洗手，以及使用含氯制剂进行消毒。在那些发病率很高的病区，医院应在病房配备含有杀菌漂白剂的湿巾降低感染率和延长医院获得 CDI 病例的发生时间。预防感染的 CDI 的详细指南详见 SHEA 和 IDSA。

2、甲硝唑、万古霉素和非达霉素

按照 IDSA /SHEA 的指南，首次感染或复发的轻中度 CDI 患者在没有禁忌症的情况下应使用甲硝唑治疗。比较万古霉素和甲硝唑治疗 CDI 的随机对照试验证实了 CDI 的治愈率在 90％以上。甲硝唑和万古霉素的疗效并无显着差异。

在这些试验中的治疗并非根据疾病的严重程度进行分层。甲硝唑是一种廉价，有效的治疗，但其在 CDI 中的使用还未被 FDA 批准。在轻中度 CDI 中，口服甲硝唑（如 250-500 毫克，每天 3-4 次持续 10-14 天）等同于万古霉素。

首次感染或复发的轻中度 CDI 的患者应该用甲硝唑治疗。对于严重的疾病，如出现白细胞增多或肾功能不全，或者第二次或更多次的复发，万古霉素应该是首选的治疗方法。

对于出现重症并发症的 CDI 患者，指南推荐甲硝唑静脉注射加大剂量万古霉素，应密切进行临床随访，以评估治疗方案。对于不能服用口服药物（如肠梗阻）的患者，万古霉素应通过鼻饲管和 / 或灌肠等方式进行治疗。在极少数情况下，如患者在一种以上的药物治疗方案下治疗原发性 CDI 失败，非达霉素可以是另一种治疗手段。

3、长期万古霉素治疗

如果最初的 CDI 就使用万古霉素，那么推荐锥形和脉冲疗法或仅是脉冲疗法。但是这些延长万古霉素治疗方案的建议还未在随机对照试验中进行了研究。在一个小型研究中，22 例复发性的 CDI 接受万古霉素口服治疗，锥形疗法（剂量逐渐减量）21 天，脉冲疗法 21 天。在 6 个月的中位随访时间中（范围 2-12 个月），均无一例复发。

有一临床试验研究了益生菌辅助抗生素治疗对一次或多次 CDI 复发的患者的疗效。研究发现时间越长，锥形，脉冲万古霉素疗法比传统疗法更有效。接收了标准的 10-14 天疗程患者的复发率为 54％，而锥形方案（逐渐降低剂量）的复发率为 31％，脉冲方案（每 2-3 天）的复发率为 14％。

4、其他药物治疗方案

CDI 的其他治疗方法包括利福昔明，硝唑尼特，静脉注射免疫球蛋白（IVIG），单克隆抗体，疫苗和微生态制剂。

利福昔明是一种胃肠道选择性广谱抗菌剂，对大多数革兰氏阴性和革兰氏阳性菌以及厌氧菌和需氧菌有活性。对难辨梭菌有良好体外抗菌活性。利福昔明不会明显地改变肠道菌群。在小型临床研究和病例报告中，利福昔明已被证明是治疗 CDI 的有效药物。

硝唑尼特是一种抗寄生虫的药物，也具有抗难辨梭菌的活性，并已被证明与甲硝唑和万古霉素一样有效。硝唑尼特尚未与其它药物相比，并缺乏一个长期的安全性和有效性的研究。它适用于那些多次复发，不适用粪菌移植疗法的患者。

免疫球蛋白治疗复发性 CDI 的成功率各有不同。没有随机对照试验显示免疫球蛋白治疗 CDI 的收益。IVIG 的作用机制为存在对艰难梭菌毒素 A 和毒素 B 的抗体。在一个大型，随机，对照的试验中，研究人员研究了用针对艰难梭菌毒素 A 和 B 单克隆抗体治疗 CDI 的疗效。在单克隆抗体组，CDI 复发率较低（7％对 25％）。一项 III 期研究正在进行，以进一步评估单克隆抗体治疗 CDI 的安全性和有效性。

5、益生菌治疗 CDI

益生菌治疗 CDI 或预防 CDI 复发的临床证据有限。在一些临床试验中，布拉酵母菌口服治疗 CDI 的组合疗法可降低 CDI 的复发。鼠李糖乳杆菌的随机对照试验并不能降低 CDI 的复发率。

各类研究表明，益生菌的治疗成本高，有潜在不良事件，再加上缺乏明确的疗效。这些药物不推荐用于 CDI 的初次治疗，但可考虑用于复发 CDI 的患者以防止复发。

6、粪菌移植（FMT）

抗生素的使用扰乱了正常的肠道菌群，并导致 CDI 发病率的增加。首次 CDI 在初始治疗后出现复发的风险大约是 20-25％。如果继续使用广谱抗生素，那么复发率可进一步提高到 60％。

CDI 复发的病理生理涉及正常粪便菌群的持续破坏和宿主的免疫反应不足。标准 CDI 抗生素疗法，如甲硝唑和万古霉素会进一步破坏结肠微生物群落。而这微生物群落是平时抑制梭状菌生长的主要手段。由于梭状芽孢对 CDI 的抗生素治疗耐药，在治疗结束后，这些芽孢可以重新成长，导致 CDI 的反复发作。

FMT 通过输注来自健康捐赠者的粪便肠道微生物的液体悬浮液来恢复结肠菌群。

现有的文献表明，粪便移植是安全和有效的。目前 FMT 治疗超过 500 例复发性 CDI 无严重不良事件。 FMT 是多次 CDI 复发合适的治疗方案，并可能是难治性中重度难辨梭菌腹泻的有效治疗方案。

美国食品药物管理局最近宣布，用于治疗 CDI 的 FMT 已通过研究性新药申请，但这个后来改为使用知情同意过程，以确保潜在的风险的告知。FMT 还有几个注意事项，其中包括供体的选择（标准供体与相关捐助者），需要对供体应进行传染病的筛选，大便制备技术的标准化，供体测试的保险报销，FMT 的长期安全性和功效。

重度 CDI 以及严重的并发症

重度 CDI 以及其严重的并发症危险因素必须予以确定。这些因素包括年龄较大，合并症的存在和同时使用某些药物，如免疫抑制剂，抗生素，麻醉剂和抗蠕动药物。其他特征还包括发烧的存在，严重腹痛和提示严重感染实验室指标。这些实验室指标包括白细胞计数的升高（≥15,000 / 微升），肌酐升高（≥1.5 倍基准以上）和白蛋白下降。

轻中度的 CDI 应该用甲硝唑治疗。那些在治疗前后出现 CDI 严重性指标的患者应用万古霉素口服代替甲硝唑。此外，那些具有多重重度 CDI 以及其严重的并发症危险因素的患者应口服万古霉素，以防止并发症的发生。

严重的 CDI 并发症的临床界定包括入住重症监护病房，全身炎症反应综合征（SIRS），需要或不需要升压药的低血压，肠梗阻或巨结肠症，精神状态改变，血清乳酸的升高或出现终末器官衰竭。这些患者应口服高剂量万古霉素（500 毫克每日 4 次），静脉注射甲硝唑来联合治疗。

明智的做法是进行腹部成像检查，以评估这些患者是否存在巨结肠症。如果有肠梗阻或巨结肠，除口服万古霉素和甲硝唑静脉外，还要用万古霉素灌肠。

所有出现严重并发症的 CDI 患者都应进行早期手术会诊。手术治疗可能包括回肠造口术或分流回路回肠造口术进行结肠内聚乙二醇和万古霉素灌洗。CDI 的手术死亡率高。研究表明，早期的手术效果是比推迟手术效果要好。研究已经表明，术中聚乙二醇结肠灌洗，术后结肠万古霉素冲洗，使患者的结肠保存率超过 90％。与结肠切除的历史对照相比，这种手术方式能显著改善生存率。

复发性 CDI 的疗法

由于临床试验的贫乏，复发性 CDI 的治疗仍然是一大挑战。 CDI 复发的定义为 CDI 症状在消失 8 周后复发，大便化验阳性。初次治疗后 CDI 的复发风险为 20％，第三次治疗后 CDI 的复发风险为 60％。

复发的风险与年龄，抗生素暴露，合并症的存在和血清抗毒素 AIgG 的下降有关。首次复发和初治的疗法相同，按严重程度进行分层。第二次复发的疗法为是口服万古霉素 6 周。

如果再出现复发，有几种治疗方案可供选择。其中包括 FMT，其次是万古霉素再加利福昔明或免疫球蛋白。虽然这几种疗法尚未在随机临床试验中比较过，但粪便移植似乎是目前治疗反复发作 CDI 的最成功疗法。

1、初次复发治疗方案

（1）轻中度：口服甲硝唑 500mg，每天三次，共 10-14 天。

（2）轻中度 CDI（对口服甲硝唑无反应 / 有重度 CDI 史）及重度 CDI：口服万古霉素 125mg，每天四次，共 10-14 天。

2、第二次复发治疗方案

口服万古霉素逐渐减量维持 7 周：

（1）125mg，每天四次，共 14 天；

（2）125mg，每天两次，共 7 天；

（3）125mg，每天一次，共 7 天；

（4）125mg，两天一次，共 8 天；

（5）125mg，三天一次，共 15 天。

3、两次以上复发治疗方案

（1）TMT（粪菌移植）。

（2）口服万古霉素 125mg，每天四次，共 14 天。接着非达霉素 400mg，每天两次，共 14 天。

（3）静脉注射免疫球蛋白，400mg/kg，每三周注射一次，共三次。

（4）口服万古霉素加非达霉素联合治疗。

结论

在过去的十年中，无论是医院还是社区获得性 CDI 的发病率和严重程度显著增加。一些新的 CDI 危险因素已被确定。基于 PCR 的检测灵敏度高，但不推荐进行重复测试。对于反复腹泻的病人，应反复检验以排除其他原因，如感染后肠易激综合征。

严重程度不同的 CDI，治疗方法不同。严重感染必须口服万古霉素治疗。复发性感染仍然是一个重大的挑战。新的治疗选择，如 FMT 可能成为治疗复发性 CDI 的中流砥柱。

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