重视低血糖的心血管危害

重视低血糖的心血管危害 (转自中国医学论坛报)
感谢作者：北京大学第一医院     高妍

    一、低血糖诊断与分型   
糖尿病因其日益增高的患病率及较高的致残率和致死率,已逐渐引起社会和医学界的广泛关注。大家在进行高血糖危害教育的同时,对于如何认识和预防低血糖的发生,也应给予足够重视。低血糖是糖尿病患者口服降糖药或胰岛素治疗过程中最常见的不良反应,不仅限制降血糖治疗达到理想标准,也会直接危害机体健康,甚至直接导致严重合并症、心脑血管意外,以致危及生命。Cryer等学者曾指出:“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处”1。
     以往教科书里常采用2.8 mmol/L作为低血糖诊断标准,也有临床研究采用3.0 mmol/L为标准,对于是否为空腹状态的要求也不尽相同。2005年,美国糖尿病学会(ADA)低血糖工作组对糖尿病患者的低血糖标准重新规定,认为不管是否是空腹状态,只要血糖值≤3.9 mmol/L就应按低血糖处理,提示临床工作者血糖低于3.9 mmol/L时对机体的损伤就可能已发生,与传统低血糖值2.8 mmol/L相差很多2。
     低血糖早期表现为心悸、乏力、出汗、饥饿感、面色苍白、震颤、恶心呕吐等,较严重时出现意识模糊、精神失常、癫痫样发作、大小便失禁、昏睡、昏迷等。2005年,ADA按症状及严重程度将低血糖分为以下几种类型:①严重低血糖:需要别人帮助或急诊住院,可能没有测定血糖,但是有引起低血糖的诱因及神经系统的显著变化,补充葡萄糖后神经症状得到明显的改善;②症状性低血糖:临床典型的低血糖发作,伴有典型的低血糖症状且血糖≤3.9 mmol/L;③无症状性低血糖:也就是未察觉的低血糖,无明显的低血糖症状,但血糖≤3.9 mmol/L;④可疑症状性低血糖:出现低血糖症状,但没有检测血糖。所以不能鉴定是症状性低血糖还是相对低血糖;⑤相对低血糖:有典型的低血糖症状,但血糖>3.9 mmol/L,多为糖尿病治疗过程中血糖下降过快引起。
     DCCT研究显示,大多数低血糖都不能被察觉,属无症状性低血糖3。Gold等对60例1型糖尿病患者进行了为期12个月的研究,其中29例患者出现无症状低血糖,31例出现有感知的低血糖。在12个月的研究期间,无症状低血糖组患者的严重低血糖发生率是有感知低血糖组的6倍。另一项关于2型糖尿病患者的研究结果显示,有感知低血糖的2型糖尿病患者的严重低血糖发生率是0.22/患者年,而无症状低血糖组的严重低血糖发生率是2.15/患者年,即无症状低血糖组严重低血糖发生率是有感知低血糖组的9倍4,5。
    二、低血糖与心血管风险   
  对于低血糖对中枢神经系统的损害,人们认识较早。例如严重低血糖可损害大脑皮层、皮层下中枢、中脑、延脑和下丘脑,使患者出现相应区域的功能失调表现,包括意识障碍、精神失常、肌张力障碍、生命体征不稳等。但近年来研究发现,部分接受强化血糖控制的人群心血管风险增加,因而有学者提出这样一个疑问,是否强化血糖控制引起的低血糖也是导致心血管风险增加的一个重要因素?
     事实上,低血糖诱发心血管系统严重损害的病例早有报告。Saunders等曾报告过1例与低血糖昏迷相关的无症状性心肌梗死。作者指出,低血糖发作是潜在缺血性心脏病患者的一个危险因素,建议在低血糖昏迷时常规检测心电图6。Jen-Hung Chang等也报告了1例磺脲类药物治疗引发低血糖并导致急性心肌梗死的病例:1例昏迷的老年男性患者心电图显示V2~V3导联呈ST段抬高的QS综合波,心肌酶显著升高,确诊为急性心肌梗死,毛细血管血糖为12 mg/dl(0.67 mmol/L),输注葡萄糖液后苏醒7。目前,已有许多研究提出低血糖可能与心血管风险增加相关。低血糖成为合并或未合并潜在心脏病患者心血管和全因死亡率升高的一个原因8,9。Cyrus等对21例冠心病合并糖尿病患者进行72小时的血糖和动态心电监测,结果发现,与正常血糖和高血糖相比,低血糖与心脏缺血的相关性更大,尤其是血糖显著波动的患者,更易出现心肌缺血症状和心电图异常10。由于该研究样本量较小,研究者也指出该结论需要更大样本的研究验证。Enrique等对14670例冠心病患者的血糖情况进行研究,随访8年,结果发现,低血糖增加冠心病患者的全因死亡率和癌症死亡率8。Russell等的一项针对1型糖尿病患者的研究发现,低血糖造成左室收缩和舒张功能增加,心率增加,从而使心输出量增加11。Ming Wei等在一项纳入40069例研究对象的前瞻性队列研究中发现,低空腹血糖患者的心血管疾病死亡风险比血糖正常者增加2.7倍,全因死亡相对风险增加2倍9。因此,低血糖增加心血管风险已在医学研究领域受到关注。与高血糖增加心血管风险一样,低血糖的危害同样严重。在使用药物控制高血糖以降低心血管风险的同时,医生还应该重视低血糖的心血管危害。
     低血糖诱发急性心脑血管事件或加快慢性并发症进程。这可能是由于糖尿病患者本身存在大血管及微血管病变、动脉粥样硬化、血小板聚集,血液呈高黏滞状态,血流速度缓慢,极易形成血栓,而在低血糖应激状态下,机体反应性增加肾上腺素能神经系统功能,交感神经活性增强,诱发血管痉挛、内皮细胞损伤、血管活性物质释放而促发心脑血管事件。
    三、低血糖的预防   
对于内分泌科医生来说,使患者血糖达标的同时,如何尽最大可能减少低血糖的发生是一项十分值得研究的课题。2007年美国药剂师学会年会报告公布,在所有临床应用的药物当中,胰岛素居药物不良事件和用药错误的首位。虽然这与胰岛素本身的特性有关,但也是值得我们反思的一件事情。广大临床医生,不仅仅是内分泌科医生,都应当提高治疗水平,尽可能减少低血糖的发生。
     临床上,容易引起低血糖的药物主要是降糖药,包括促胰岛素分泌剂和胰岛素,用药剂量不当或饮食运动不规律都很可能导致低血糖。目前,第一代磺脲类药物临床已基本不用。第二代磺脲类降糖药的脂溶性活性较强,口服吸收快,其中格列本脲作用最强。文献报道,磺脲类药物中,引起低血糖最多的也是格列本脲。格列本脲属长效磺脲类降糖药,降糖作用快而强,半衰期长,因此,该药在体内的代谢降解速度慢及肾小球排出率低是诱发低血糖的常见原因。格列本脲所致低血糖早期往往不易察觉,而且低血糖持续时间长,有时甚至可以导致难以逆转的严重低血糖后果,对老年人尤应谨慎使用。
     格列奈类主要分为瑞格列奈和那格列奈。格列奈类也属于促胰岛素分泌剂,因此也存在低血糖危险。Culy等人研究显示,格列奈类相关低血糖发生率高达18%,但严重低血糖反应较少。同时,根据进餐服药,不进餐不服药的特点,可减少低血糖发生。因此,有报告显示,接受瑞格列奈治疗者少进一餐时的低血糖风险也低于磺脲类12。
     胰岛素引起的低血糖在临床较常见,特别是在接受强化治疗的患者中。胰岛素剂量过大,预混胰岛素治疗时胰岛素比例不当,注射胰岛素后未按时进餐,活动量增加,肝肾功能不全,饮酒等情况下,糖尿病患者极易出现低血糖。这些患者有以下特点:胰岛素治疗时可能因基础血糖高、波动大,短期内降糖过快,可发生低血糖反应(部分患者此时血糖可能正常或接近正常),多是迅速发生。长期应用胰岛素治疗的患者,尤其是用大量基础人胰岛素晚间注射者,低血糖反应很不典型,可无心慌、多汗、饥饿感,而迅速发展为低血糖昏迷。患者发生低血糖的时间多在胰岛素作用较强时,如下次餐前、夜间或活动增加以后,特别是在胰岛素作用最强时或活动以后。 因此,使用胰岛素治疗的患者应密切注意低血糖的情况。
     预防低血糖应加强对患者的教育,并要重视血糖监测,尤其是患者的自我血糖监测,可以及时了解血糖变化情况,防止低血糖的发生。
     在降糖药的选择上,可早期使用抗高血糖药,如阿卡波糖、二甲双胍、增敏剂,或使用短效磺脲类、格列奈类胰岛素促泌剂。目前速效胰岛素类似物已广泛使用,其下餐前低血糖发生率低于人胰岛素。胰岛素类似物Lispro与阿卡波糖联用可显著降低餐后血糖升高。Hermanns等在一项双盲、安慰剂对照、单中心研究中比较了单用lispro与lispro加阿卡波糖对餐后血糖升高的影响。研究结果显示,联合阿卡波糖治疗显著降低餐后血糖水平,其餐后90分钟血糖的升高还不到lispro单独治疗组的一半。同时,联合治疗组C肽和血清胰岛素水平也得到显著改善13。长效胰岛素类似物所致夜间低血糖发生率也明显低于人胰岛素NPH,可使更多患者安全达标。
     对于特殊人群,如老年患者,由于对低血糖的耐受能力差,因此不宜选用长效、强力降糖药物。对于阿卡波糖与其他降血糖药物联用可减少降糖药引起的低血糖,也有不少报道。例如,Rosak等在一项纳入84例2型糖尿病患者的双盲、安慰剂对照试验中,比较了安慰剂、阿卡波糖+格列本脲、阿卡波糖、格列本脲四组的血糖控制和低血糖发生情况。结果显示,与格列本脲组相比,联合使用阿卡波糖可降低低血糖发生危险14。另外,为了避免低血糖带来的风险,老年人的血糖控制目标应适当放宽。
     由于多数患者在接受降糖治疗的同时,还需控制多重心血管危险因素,因此多种药物联合治疗在糖尿病患者(特别是老年患者)中十分常见。例如:磺胺类、水杨酸类、吲哚美辛、青霉素等药物能增强磺酰脲类药物的降血糖作用;非选择性β受体阻滞剂、ACE抑制剂、非类固醇类抗炎药、水杨酸类药可增强格列奈类药物的降糖作用。在使用这些药物时要注意调整降糖药物剂量。
     2007年ADA年会将其最著名的奖项Banting奖授予美国耶鲁大学的Robert S. Sherwin教授,以奖励其在糖尿病领域做出的杰出贡献。Sherwin教授开创了强化胰岛素治疗的时代,但同时他也注意到了强化胰岛素治疗导致的不易被患者发觉的低血糖问题。他领导的实验室提出,低血糖可能引发中枢神经激素应激反应下降,进一步促进低血糖的发生。由此可见,随着对糖尿病的研究不断深入,需要解决的问题也更加深入。作为医务工作者,不能只看到高血糖的危害,在积极控制血糖,争取血糖水平达标的过程中,更要重视低血糖可能产生的严重后果,认识到低血糖同样增加心血管疾病风险,通过积极检测血糖,合理应用降糖药,注意药物间相互作用,来降低或避免低血糖的发生,使血糖安全达标,减少并发症,从而提高广大糖尿病患者的生活质量,使患者从治疗中获得最大益处。

谢谢楼主提供这么好的材料！

如果早看到这篇文章。我的一位亲人就可避免惊心动魄的抢救之苦了。唉！无知和庸医害人。