β受体阻滞剂在心衰 治疗中的应用

      心力衰竭（以下简称“心衰”）是各种心脏疾病的终期阶段，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降，使心排血量不能满足机体代谢需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环瘀血的表现。目前，心力衰竭是唯一一种患病率、发病率和死亡率均增长的心血管疾病。而作为治疗心衰的重要药物——β受体阻滞剂的应用对于改善患者的预后有重要意义。本期《门诊》杂志邀请卫生部北京医院杨杰孚教授为我们解读β受体阻滞剂在心衰治疗中的应用。
   《门诊》：随着国民生活方式改变以及人口老龄化到来，我国高血压、冠心病和糖尿病患者不断增加，心衰已经成为心血管病中导致患者丧失劳动力或死亡的严重问题。请问，我国心衰患者治疗存在的主要难点和困惑在哪里？请您简要评价一下心衰治疗的药物、器械等方式。

    杨杰孚教授：心衰，是各种心血管疾病进展的终末期阶段。近年来，随着医学的发展，其他心血管疾病均有所控制，但是心衰的发生率和死亡率却在增加。例如，上世纪70～80年代由于治疗手段有限，冠心病由于心肌梗死导致的死亡率很高（15％～20％）。而近年来，当各种治疗手段（如冠脉搭桥、介入等）出现以后，这部分冠心病患者存活下来，如今因心肌梗死导致的死亡率不足5％。而随着这类患者年龄的增长，最后可能发展成为心衰，继而死于心衰。另外，随着人口老龄化的到来，老年性疾病之一的心衰因年龄的增长而不断增加。这就是为什么如今医疗水平不断发展，而心衰的发生率和死亡率却仍不断上升的原因。目前为止，对于心衰的治疗有一些能够控制症状或改善预后的药物，但是没有特别有效的药物或者非药物治疗手段。而干细胞疗法对心衰的治疗还处于研究阶段，并没有重大突破。

    《门诊》：心衰发展到终末期情况可能非常差，因此，及早的识别心衰高危患者，预防复发入院，对患者进行教育非常重要。请您细分一下，哪一类人群可能会发展成为心衰，针对这类人群的预防应采取何种方式进行干预？

    杨杰孚教授：对于心衰发生发展的过程，指南通常将其分为A、B、C、D四个阶段。阶段A主要指具有心衰的危险因素，尚无心脏结构或功能异常，也无心衰的症状和（或）体征，如糖尿病、高血压、冠心病等患者。在此阶段进行心衰预防的效果最好。此时，如果危险因素控制不好，则可能会继续发展。阶段B是危险因素未控制好，患者无心衰的症状和（或）体征，但已发展成结构性心脏病。如左心室肥厚、无症状心脏瓣膜病、以往有心肌梗死史患者等。对于阶段B，重点在于预防心脏结构进一步恶化，防治症状的发生。阶段C是患者已有基础的结构性心脏病，以往或目前有心衰的症状和（或）体征，如有结构性心脏病伴气短、乏力、运动耐量下降者等。对于处于此阶段的患者，临床医师既要控制症状又要改善预后，降低死亡率。如心衰继续发展，则就进入阶段D，是心衰的终末期，患者有进行性结构性心脏病，虽经积极的内科治疗，休息时仍有症状，且需特殊干预。所以，对于心衰的A、B、C、D四个阶段，治疗的最佳时期是阶段A和阶段B。

    近几年，对于心衰疾病的治疗也有一些进展。上世纪60、70年代，人们认为心衰是由心脏的收缩力下降或由于水钠潴留，因此强调心衰治疗重点在于强心、利尿。现在，临床医师意识到心衰的真正罪魁祸首是由于长期神经体液因素过度激活，如长期交感神经过度兴奋导致心肌重构及功能下降。因此，目前心衰治疗的关键在于阻断神经体液因素对心脏的损害，而临床上用于阻断交感神经的药物就是β受体阻滞剂。

    《门诊》：在药物治疗方面，β受体阻滞剂是治疗心衰的基石。充分了解β受体阻滞剂治疗心衰的研究是心内科医师的基本功，那么临床医师应如何合理地选择β受体阻滞剂？

    杨杰孚教授：β受体阻滞剂根据选择性可以分为选择性和非选择性，根据溶解性又可分为脂溶性和水溶性。选择性β受体阻滞剂具有高选择性。而脂溶性β受体阻滞剂能通过血脑屏障，抑制中枢交感神经而发挥中枢疗效。此外，β受体阻滞剂自身不应存在拟交感神经活性。因此，如要衡量β受体阻滞剂，有三个标准：第一，高选择性；第二，脂溶性；第三，无内在拟交感活性。其中，美托洛尔符合这三个标准。与此同时，美托洛尔的循证医学证据最多，改善预后效果好，提高患者生存率，这些原因使此药物在心衰患者中使用最多。当然，对于此药物的应用，我们要求从小剂量开始，每隔2～4周剂量递增1次，滴定的剂量及过程需个体化。

    《门诊》：对于β受体阻滞剂的应用，均推荐小剂量使用，往往会导致β受体阻滞剂使用不足。那么，我国对于β受体阻滞剂的应用情况如何？您是如何看待这个问题的？如何提高大家对于β受体阻滞剂使用的正确认识？

    杨杰孚教授：目前，我国对β受体阻滞剂在心衰中的应用远远不足。由法国牵头的一项QUALITY研究，目前正在研究之中，该研究即心衰注册登记研究，旨在评估全球心衰患者是否进行了规范性治疗，大概有三十多个国家参与。我国是由我牵头，入选700～800个病例，观察患者是否根据指南规范化用物以及药物使用剂量是否达标。目前，研究结果还未呈现。但估计，我国心衰患者，β受体阻滞剂的使用率很低，而达标率更低。

    出现此种情况的可能原因是：第一，一些医生对β受体阻滞剂的获益认识不足；第二，担心其负性肌力作用。如要提高临床医师对β受体阻滞剂的普遍应用，首先要让大家认识心衰的发生机制，对疾病全面了解；第二，要推广心衰指南；第三，要在临床医师的严密监测之下，从小剂量开始，逐渐增加剂量。最后，应宣传教育。如此一来，β受体阻滞剂的使用率会越来越大，患者的达标率也会越来越高。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》于2014年2月24日发表于《中华心血管病杂志》，新指南推出后，我们会加强推广力度，大家对心衰的治疗也将更加重视。

    《门诊》：您刚才提到《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》于2014年2月24日正式发表于《中华心血管病杂志》，请您谈一谈与以往指南相比，新指南有哪些变化？

    杨杰孚教授：对于心衰患者的药物应用，一类是改善症状；另一类是改善预后。在改善症状的药物中，首推利尿剂。对于急性期心衰推荐使用较强的利尿剂——襻利尿剂。利尿剂存在的最大问题是水钠电解质问题，由于排钠排钾导致电解质紊乱，出现低钾血症、低钠血症，往往增加死亡率。因此，一种新型利尿剂——托伐普坦在新指南中提到，供临床医生参考使用。推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害的患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。

    与以往指南不同的是，新指南提高了醛固酮受体拮抗剂的地位。使用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心衰患者改善预后有益。指南提出螺内酯或依普利酮可使NYHA Ⅲ～Ⅳ级心衰患者和梗死后心衰患者显著获益。以往的指南提出醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA Ⅲ、Ⅳ级患者，而新指南将其应用范围提高至NYHAⅡ～Ⅳ级的患者。对已使用ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者为Ⅰ类推荐。因此，新指南发表以后，改善预后的药物有三大类：β受体阻滞剂，ACEI（或ARB），以及醛固酮受体拮抗剂。

    另外，新指南增加了降低窦性心率的药物——窦房结电流抑制剂伊伐布雷定。新指南中提出，在使用足剂量β受体阻滞剂（例如，倍他乐克缓释片190 mg），患者的窦性心率仍然≥70次/min，且有症状患者，可以使用伊伐布雷定（Ⅱb类，C级）。

     非药物治疗中，新指南将心脏再同步化治疗（CRT）的适用人群扩大至NYHA Ⅱ级心衰患者，而对于QRS波宽度和形态作较严格限制。新指南对CRT适应证的把握提出了较为严格的标准：主要推荐CRT用于有左束支阻滞并伴显著心室激动不同步现象的患者。

    《门诊》：2013年，ACCF/AHA心衰管理指南指出，无论是在心衰阶段A的积极降压治疗还是阶段B和阶段C中都将β受体阻滞剂作为Ⅰ类推荐，您认为美托洛尔作为缓释片有何特点？

     杨杰孚教授：心衰早期治疗，我们主张先使用平片过度，一旦稳定药物剂量，就可过度到缓释片。而对于稳定心衰的治疗，缓释片比平片更为理想。首先，缓释片只需一天服用一次，如此一来，患者的依从性更好；第二，缓释片可维持相对稳定的血药浓度，波动性小。因此，对于慢性心衰患者，长期服用药物，缓释片优于平片。这是一种趋势，我认为以后缓释片可能会逐渐取代平片。

黄金搭档：ACEI、螺内酯、β受体阻滞剂

螺内酯的地位提高了，