改变肠道微生态：治疗炎症性肠病新途径

        一项刊登在《Biology Letters》 上的研究显示，健康机体微生物群落因不同地理区域发生改变：居住在北纬较冷地区人群肠道内厚壁菌较多，且肠道厚壁菌的比例随个体所处纬度增加而增大，或许可以解释为什么生活在北方的人比较魁梧。目前，人们对于这类微生态与健康和疾病的关系越来越关注，利用微生态诊治胃肠道疾病成为一大热点。
    炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），以持续性肠道非特异性炎症为特征，通常反复发作、迁延不愈。其确切发病机制尚不清楚，涉及免疫、环境及遗传等因素，共同诱导炎症、影响后续的黏膜损害和修复，目前临床仍无特效治疗手段。越来越多证据表明，肠道微生物群落参与IBD 的发病机制。肠道微生物群落对 IBD发病不可或缺；IBD患者肠道菌群多样性与健康人存在差异；IBD 患者肠道微生物相关代谢产物产量异常；部分益生菌制剂可调节 IBD 患者肠道菌 群、 缓 解 IBD 相关症状；部分抗生素和抗结核药治疗 IBD可能有效。本文将关注肠道微生物群落与炎症性肠病关系研究进展。
肠道微生物群落影响IBD发病与进程
    细菌   早期研究关注某些致病性细菌，如回肠黏膜上皮的黏膜侵袭性大肠杆菌、副结核分支杆菌，发现沙门菌属、空肠弯曲菌属和幽门螺杆菌等相关致病菌感染可能增加 IBD 发生或复发风险。现阶段，越来越多学者开始关注肠道细菌群落整体构成的变化，涉及粪便、黏膜、溃疡部位 / 非溃疡部位、缓解期 / 急性期等不同部位和状态下肠道细菌群落差异，并发现了一些特征性改变。如 IBD 患者较健康个体肠道拟杆菌门和硬壁菌门含量低，肠杆菌科丰度高；CD 患者回肠普拉梭菌含量降低等。
    肠道细菌群落相关代谢产物在IBD中发挥重要作用，如丁酸不仅是肠道上皮细胞的主要能量来源，也可阻止促炎症细胞因子表达的信号传递。IBD 患者肠道内柔嫩梭菌、球形梭菌等产丁酸菌含量减少，同时对丁酸的利用率降低。产丁酸菌能改善大鼠模型肠道炎症和坏死，产丁酸菌培养上清液可改善大鼠肠道炎症。
   有研究认为，腹泻型肠易激综合征和 UC 患者肠道细菌群落改变具有相似性，表现为肠道普通拟杆菌、卵圆拟杆菌、单形拟杆菌等拟杆菌属和紫单胞菌属细菌群落多样性及丰度降低。另外，IBD 致肠道慢性炎症可使结直肠肿瘤风险增加5倍，IBD 结肠病变可使微生物致瘤效应增加。IBD 和结直肠肿瘤肠道细菌群落及代谢产物变化也具有相似性，表现为肠道硫酸还原菌含量增加，而产短链脂肪酸细菌类含量下降。但 IBD、肠易激综合征及结直肠肿瘤的肠道细菌群落及其代谢产物改变的相关性仍待进一步证实。究竟何种细菌或细菌群落构成致 IBD 发病仍不清楚，肠道细菌群落构成改变与 IBD的因果关系也无定论。
    真菌  证据表明，真菌及其群落与 IBD，特别是 CD关系密切。IBD 活动期患者粪便和肠道黏膜炎症部位的白色念珠菌定植水平升高，抗真菌药物治疗后临床症状及肠道炎症均缓解。抗酿酒酵母抗体是 CD 血清学标志物之一，50%~60% CD 患者、20%~25% 健康亲属中抗酿酒酵母抗体阳性。研究证实，白色念珠菌属可诱导机体产生抗酿酒酵母抗体，CD患者健康亲属抗酿酒酵母抗体水平与肠道内白色念珠菌含量变化一致，但并未发现CD 患者抗酿酒酵母抗体水平与肠道内白色念珠菌含量相关，CD 患者肠道白色念珠菌是否增加仍有争议。
    此外，反映 CD 遗传易感性的 NOD2 基因变异与抗酿酒酵母抗体增多有关。IBD 患者炎症黏膜及血中细胞因子 IL-17 含量较高，而白色念珠菌肠道内定植可增加肠道黏膜中 IL-17 含量。但有研究通过人源性抗 IL-17A 多克隆抗体治疗 CD，效果不明显，考虑可能因真菌影响所致。
    IBD 患者结肠黏膜均可检测到真菌序列，但其在肠道微生物群落的比重非常低。IBD 患者肠道内真菌群落构成变化明显，多样性显著增高，但是其改变是继发于肠道细菌群落的失衡还是IBD 的独立病原学因素，有待进一步研究。
   
宿主对微生物免疫失衡或致IBD
      
      宿主肠道黏膜先天性和获得性免疫功能受损对IBD发病机制产生重要影响。肠道黏膜上皮细胞与肠道菌群持续接触，通过胞内 NOD样受体、胞外Toll样受体以及凝集素受体等病原识别受体识别肠道细菌和（或）真菌。此外，微生物拮抗物质如防御素类、胶凝素类以及补体系统也可提供持续的细菌/真菌识别和防御。
    IBD 存在种族差异、家庭聚集及以单卵双生高共患病率，表明遗传因素在 IBD 的发病中起着重要作用。国外研究认为，NOD2 基因可通过调节 T 细胞功能和肠道上皮通透性而影响宿主对肠道微生物的免疫应答。
    目前认为，大部分可能与IBD相关的易感基因参与宿主肠道对微生物的免疫应答调节，及维持宿主肠道黏膜上皮细胞、微生物及免疫系统稳态。肠道微生物群落及代谢产物、宿主基因易感性以及宿主肠道黏膜天然性或获得免疫应答失衡三方面共同参与了IBD的发病机制。

微生态制剂已有初步疗效

    微生态制剂具有直接补充或促进宿主有益微生物生长、维持或调整微生态平衡，达到防治疾病、增进宿主健康的作用。微生态制剂较安全，不良反应罕见，主要包括益生菌、益生元和合生元三大类。其中益生菌制剂临床应用最广泛，近年来研发，种类日益增多，国内已有二十余种益生菌制剂应用于临床。
    益生菌制剂主要作用机制有：（1）益生菌制剂中的活菌紧密粘附于肠道黏膜上皮细胞，形成空间占位，阻止致病菌损伤；（2）磷酸化紧密连接蛋白，调节肠道通透性，改善肠道黏膜屏障功能；（3）诱导肠黏膜上皮细胞分泌黏蛋白，抑制致病菌对肠黏膜上皮细胞的粘附和移位；（4）分泌细菌素类和短链脂肪酸等抑制致病菌生长繁殖；（5）刺激巨噬细胞和淋巴细胞等分泌抗炎症细胞因子类物质。
    目前关于微生态制剂治疗和（或）预防IBD 的研究较多。如UC 缓解期给予患者辅助应用微生态制剂可改善结肠炎相关症状并预防术后复发，但CD 诱导缓解和维持治疗中微生态制剂的作用仍不明确。微生态制剂对IBD治疗和（或）预防的作用有待高质量、多中心随机对照研究进一步验证。

结语
    IBD 免疫调节功能受损源于宿主对特异性微生物种属的识别，还是分子拟态介导的自身免疫应答反应？ IBD 免疫应答是异常源于特异性的微生物免疫源性种属，还是易导致结肠炎症的微生物群落构成异常？是否致结肠炎细菌和真菌群落能够引起健康宿主出现结肠炎？某些微生物种属及其细胞组分是否能促进耐受性宿主应答？微生态疗法是否可以作为IBD预防策略或改善结肠炎？随着宏基因组学研究的兴起，以及高通量测序和生物信息分析技术的不断发展及应用，IBD 患者肠道微生物群落的构成及功能有望揭示，这些疑问或将逐一解开。

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