抗肿瘤药物神经毒性，停药+细胞保护

人命关药 · 发表于 2013-4-13 21:40:51

抗肿瘤药物神经毒性，停药+细胞保护

基层医院 2013年4月8日D16版文陈晓品（重庆医科大学附属第一医院肿瘤科教授）

　　上一期，本版介绍了抗肿瘤药物的脏器毒性，本期继续为您讲解神经系统方面的损害及处理措施。

　　化疗药物引起的神经毒性主要指药物直接或其代谢产物间接对神经系统产生的毒性作用。常见引起神经毒性的化疗药物主要包括铂类、长春花碱类和紫杉醇类药物。
　　1 奥沙利铂常见急性神经毒性
　　铂类很难穿过血脑屏障，但与周围神经有很高的亲和力。研究发现铂类在背根神经节神经元中药物含量最高，从而推测背根神经节神经元是作用靶点。铂类引起神经毒性的临床表现包括周围神经病变、耳毒性及其他神经毒性。耳毒性是由于耳蜗听神经细胞受到损害，临床表现为剂量依赖的高音频率听力下降。近年的研究发现耳毒性与耳蜗毛细胞的凋亡有关。20%～40%的患者在顺铂治疗后数周或数月可出现莱尔米征，表现为颈部沿脊柱向双下肢传播的电击样麻木伴刺痛。动脉灌注顺铂后偶可引起脑病。
　　应用常规剂量卡铂时，神经毒性罕见，但大剂量使用可引起严重的周围神经病变。偶见其致可逆性后部白质脑病综合征，临床表现包括头痛、呕吐、意识障碍和癫痫等。铂类在外周神经中的累积量、亲水性、疏水性的差异与不良反应并不完全一致。
　　卡铂和顺铂在外周神经聚集，但神经毒性的发生率却不如奥沙利铂高。奥沙利铂的神经毒性反应可呈急性、亚急性，发生于用药后数小时至7d左右；急性神经毒性和蓄积神经毒性常见，但耳毒性罕见。奥沙利铂的急性神经毒性是因其代谢产物草酸干扰细胞膜的离子通道，影响二价阳离子的稳定状态，引起周围神经过度兴奋。奥沙利铂迟发的蓄积神经毒性与剂量相关。
　　2 长春花碱毒性在外周感觉神经
　　长春花碱类的中枢神经毒性不常见，外周神经毒性主要表现为振动感低下及由指尖开始向心性发展的麻木感，伴有腱反射等深反射减弱或消失。长春瑞滨由于对有丝分裂的微管更有亲和力，表明其对轴突微管活性较其他长春花碱类高，因而在同类药物中有较高的神经毒性发生率。关于长春新碱脂质体的临床试验也证实其不良反应主要表现为神经性疼痛和肢端麻木，且神经毒性仍为主要的剂量限制性因素。高分次量、高累积量、糖尿病及以前有基础神经病变是紫杉醇类引发神经毒性的危险因素。长春花碱类最常见神经病变是累及感觉神经纤维的周围神经病变，与剂量呈正比，主要表现为手足麻木疼痛、腱反射消失。运动神经病变主要发生于近端肌肉，其他神经毒性包括自主神经病变、关节痛、肌肉痛、惊厥及一过性脑病。
　　在极高剂量的情况下(＞600 mg／m2)，紫杉醇也可引起严重急性脑病。多西紫杉醇与紫杉醇的神经毒性相似，但手足针刺感及指趾麻木发生率比紫杉醇低，神经毒性与其累积剂量呈正比。脂质体紫杉醇其全身不良反应低于紫杉醇，但一过性感觉神经毒性的发病率略有增加。
　　3 治疗选用细胞保护剂
　　不同化疗药物的神经毒性在停药后症状均有不同程度的减轻。临床常用的减轻神经毒性的一些抗氧化剂或细胞保护剂已经过临床的验证，如还原型谷胱甘肽、维生素E、锂盐等。美国临床肿瘤学会(ASCO)已不推荐氨磷汀用于预防顺铂所致的神经毒性和耳毒性。
　　近期报道乙琥胺可减轻紫杉醇及长春新碱引起的外周神经毒性。有学者认为，乙琥胺为T型钙通道的相对选择性抑制剂，并推测作用机制可能与钙通道的阻断作用有关。另外，异羟肟酸衍生物可保护由紫杉醇和顺铂引起的神经毒性。左旋乙酰肉碱被证实可在紫杉醇和顺铂引起的神经毒性中起保护作用。