如何理解“心衰患者要在干体重状态下使用β受体阻滞剂才有效”

今天查房，科主任问我“为什么心衰患者要在干体重状态下使用β受体阻滞剂才有效”，先利尿充分后再加用β受体阻滞剂，请各位老师指教

为的是减少药物不良反应。使用β受体阻滞剂有三种常见副反应：低血压；体液潴留与心力衰竭恶化（尤其是充血性心力衰竭）；心动过缓和心脏传导阻滞。

β受体阻滞剂治疗慢性心衰的基本原则与副作用

1　β-阻滞剂的选择
　　在CHF的治疗中，是选用非选择性β-阻滞剂还是选择性β-阻滞剂临床上可能存在一些差别。一方面CHF中β1-受体密度下调，衰竭的心脏β受体中绝大多数为β2-受体，β2-受体释放去甲肾上腺素对心肌起着毒性作用，因而，在CHF的治疗中能同时阻断β1、β2-受体药物要比选择性阻断β1-受体的药物能获得更大的益处；另一方面，CHF病人经β1-阻滞剂治疗后，可以使β1-受体数目增加，β1-受体密度上调，虽然早期研究主张，这种上调对心衰有益，但也带来不利的一面，由β1-受体密度的增加，可以使交感神经兴奋，因此，认为β1-密度上调与缺血性心脏病β-阻滞剂骤停引起的反跳现象有关。所以要取得良好的临床效果，应该同时阻断β1和β2-受体。
　　Carvedilol和Bucindolol等同时具有β1、β2阻断作用，不会使β1-受体密度上调，同时可以阻滞α1-肾上腺素受体或对血管有直接扩张作用，减轻心脏的负荷，抵消了β-阻滞剂对心脏抑制的作用。
2　治疗时间的长短
　　与其他传统治疗心衰的药物不同，β-阻滞剂治疗心衰的临床效果需经历一段治疗时间才能显示出来，而要获得良好的疗效需要长期治疗。扩张型心肌病病人口服β-阻滞剂治疗后，劳力性呼吸困难及舒张功能改善在前，2个月才出现收缩功能和运动耐量的改善，Waagstein对这些病人治疗期间进行随访的结果为：①治疗急性期：收缩血压和心率下降，LVEF、左室舒张末期容量和充盈压无变化；②治疗2～4周：S3和运动性呼吸困难消失；③治疗3个月：LVEF明显改善；④治疗6～12个月：LVEF得到最大改善，运动耐量得到明显提高。其他一些研究也支持这一结论，用β-阻滞剂治疗2～3个月才能显示出效果，而最明显的疗效则出现在治疗后的12个月。收缩功能和舒张功能改善的时间不同，超声心动图测量的左室收缩末期内径和LVEF在治疗6个月得到改善，而舒张末期内径的缩小则要在治疗12个月后出现。
3　开始剂量及剂量调整
　　为了保证β-阻滞剂治疗的安全性和有效性，适当的剂量和个体剂量的调整是至关重要的。基本原则是开始的剂量要比无心衰病人小，理由有二：①心衰病人β受体的数目比无心衰病人少，因此，这些病人对完全性β受体阻断需要的剂量要低。②受体不能完全被阻断，因为这些病人不能耐受交感神经刺激完全立即被取消。β受体阻断的程度逐渐增加，有利于泵功能对较低的交感神经支持的适应。虽然以下的治疗原则是用Metoprolol来制定的，但对其他类型的β-阻滞剂也适用。
3.1　开始治疗：在临床症状稳定时开始使用β-阻滞剂。临床稳定指①没有肺淤血；②没有腹水或周围水肿；③有适当的收缩压(＞90 mmHg)；④没有血流动力学意义的心律失常。如病人临床症状不稳定，先用利尿剂、硝酸盐类、ACEI或休息。低血压和严重心动过缓时不能用β-阻滞剂治疗，而水肿不是一个绝对禁忌证。
3.2　开始剂量和剂量调整：由于衰竭的心脏依靠交感肾上腺素的活性来维持心排血量，交感神经的迅速减低，可以造成失代偿或循环衰竭。因此，大多数研究者建议β-阻滞剂开始剂量要小，而且递增剂量要慢。Metoprolol开始剂量为5 mg，如症状不持续恶化，可以调整剂量。病情一旦加重，应迅速减量。Metoprolol饱和剂量为100～150 mg/d。在每个剂量增加时可以有一过性的血流动力学恶化，这在心功能Ⅵ级的病人是常见的，并不意味病人最终不能耐受β-阻滞剂治疗。
3.3　剂量减少和临时终止治疗：用Metoprolol期间出现以下情况应临时停药或减少剂量：①收缩压明显下降(＜75 mmHg)；②左心衰体征恶化，对利尿剂无效；③三尖瓣关闭不全引起肝淤血或周围水肿明显加重。这些病人剂量调整要个体化，比其他病人调整剂量要慢一些。
3.4　长期治疗的耐受性：近几年完成的研究证实，β-阻滞剂长期治疗耐受性很好。Sigmund和Keineke观察397例心功能(NYHA分级)Ⅱ～Ⅲ级的病人，Metoprolol负荷剂量5～15 mg/d，在4周内达到维持剂量100 mg/d，长期随访有较好的耐受性。对重度心衰病人(NYHA Ⅳ级)，服用β-阻滞剂出现并发症的危险性较高，应仔细调整剂量。
3.5　停药和重新服药：β-阻滞剂长期治疗后停药影响的研究已经完成，早在1980年已经证实，扩张型心肌病病人停用β-阻滞剂后或多或少会使心功能恶化，大多数病人在3～4个月出现，其中一部分病人心功能恶化相当明显，可以表现为严重的心动过速、肺水肿，甚至在几周内死亡。Waagstein的观察表明，经Metoprolol治疗得到改善的病人，对停药反应不好；LVEF、左房和左室大小、快速充盈波比率、心功能分级均恶化，而且这些病人再次用药后上述参数又得到改善。这些结果也证实β-阻滞剂有益的效果是真正的药物作用，而不是其自然的改善。

β受体阻滞剂治疗心力衰竭——从禁忌证到常规治疗
在过去的十年中，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，即从短期的、血液动力学/药理学措施，转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。β受体阻滞剂成功的应用于慢性心衰的治疗，从心衰的禁忌证转而成为常规治疗的一部分，正是上述治疗概念发生根本性转变的典型范例。

    目前应用于心衰的β受体阻滞剂有：选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔；兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂卡维地洛、布新洛尔（bucindolol）。

    一、 临床试验结果

    目前，已有20余项随机对照试验，10000多例心衰患者应用β受体阻滞剂治疗。所有入选患者均有收缩功能障碍（LVEF<35％～45％），NYHA分级主要是Ⅱ、Ⅲ级。结果一致显示，用β受体阻滞剂长期治疗慢性心衰，能改善临床情况、左室功能；降低病死率和住院率。不论病因是缺血性或非缺血性、年老或年轻、是否有糖尿病、基础EF值低或高者均能获益。对于女性、年龄 >75岁、种族亚组尚需更多的资料验证。

    这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。根据荟萃分析，39项应用ACEI的临床试验中，患者死亡危险下降24％（95％CI 13％～33％）。而β受体阻滞剂并用ACEI的荟萃分析，死亡危险下降36％（95％CI 25％～45％）。提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加效应。β受体阻滞剂除了对心肌结构和功能（心肌重塑）的有利作用外，其降低病死率的作用可能还包括了早已肯定的抗心律失常和抗心肌缺血作用。与ACEI对比，β受体阻滞剂还可降低心衰病人的猝死率。此外，β受体阻滞剂亦早已列为冠心病二级预防的药物。

    二、 临床实践应用

    1. 适应证：所有NYHA心功能 Ⅱ、Ⅲ级、病情稳定、伴收缩性功能障碍、LVEF < 35％～40％者，均必需应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。上述患者应尽早开始应用β受体阻滞剂，不要等到其它疗法无效时才用。应在ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂；亦可应用洋地黄。

    病情不稳定的或NYHA Ⅳ级的心衰患者，一般不用β受体阻滞剂。但NYHA Ⅳ级患者，如病情已稳定，体重恒定（无水肿或液体潴留－编者注），且不需要静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。β受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，绝对不能作为“抢救”治疗应用于急性失代偿性心衰、难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强力利尿者。

    虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状，但有资料表明糖尿病患者获益更多，所以心衰伴糖尿病仍可应用。

    医师应告诫病人：(1)症状改善常在治疗2～3个月后才出现；(2)即使症状未能改善，β受体阻滞剂仍能减少疾病进展的危险；(3)副作用可在治疗早期就发生，但一般并不妨碍长期治疗。

    2. 禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率<60次/min）、Ⅱ度及以上房室传导阻滞（除非已按装起搏器）均不能应用。

    3. 临床应用注意事项：(1)必须从极低剂量开始，如美托洛尔缓释片12.5 mg，每日1次；比索洛尔1.25 mg，每日1次；卡维地洛3.125 mg，每日2次。如病人能耐受前一剂量，可每隔2～4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现副作用，可延迟加量直至副作用消失。如此谨慎的用药，即使早期出现副作用，一般均不需停药。临床试验β受体阻滞剂的耐受性为85％～90％。(2)起始治疗前和治疗期间病人必需体重恒定，已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易于产生低血压；但如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。(3)如何确定最大剂量：确定β受体阻滞剂治疗心衰的剂量，原则与ACEI相同，并不按患者的治疗反应来定，应增加到事先设定的靶剂量，如病人不能耐受靶剂量，亦可用较低剂量，亦就是最大耐受量。临床试验表明，大剂量优于小剂量；但小剂量仍能降低病死率，因此如不能耐受大剂量，小剂量仍应维持应用。β受体阻滞剂的个体差异很大，因此，治疗宜个体化，以达到最大耐受量，但清醒静息心率不宜<55次/分。一旦达到目标剂量或最大耐受量后，一般长期维持并不困难。应避免突然撤药，因可引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。(4)应用β受体阻滞剂时必须监测低血压、液体潴留、心衰及心动过缓和房室阻滞。

    必需强调的是，β受体阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰治疗。β受体阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗（>3个月时）则改善心功能，LVEF明显增加。这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应，被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖性的生物学效应。人体研究和动物实验均表明，心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强。临床试验表明，长期应用β受体阻滞剂4～12个月后，能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，亦就是逆转心室重塑。β受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”。

来源：心血管网

搜索了两天资料，总结一下：
应该说是在充分利尿，形成干体重状态前不宜使用β受体阻滞剂，原因有：
1、有水钠潴留的时候，循环血量增加，外周阻力增加，β受体阻滞剂减弱心收缩力，使心功能下降，相当于外周阻力进一步增加，加重心脏负荷，加重左心衰竭。
2、β受体阻滞剂阻滞β1受体后有减慢心率的作用。
3、β受体阻滞剂阻断β2受体后，体内去甲肾上腺素（NA）反馈性分泌增加，α受体兴奋性增强，外周血管收缩，外周阻力增加，不利于心脏供血及回流，心脏负荷加重，加重心衰。

总结的不错哟，学习了

很好