利巴韦林专题讨论会纪要

背景介绍：在审评利巴韦林改剂型品种的申请时，通过检索国内外批准信息以及相关文献，我们发现利巴韦林这一活性成份具有致畸、致突变和致癌性等毒性。国内外上市的利巴韦林产品在安全性警示、适应证等方面均存有较为显著的差异。为此，中心组织召开了“利巴韦林专题讨论会”。会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议（这些建议目前正呈报有关部门）。以下刊出的会议纪要记载的是不涉及处理建议部分的会议内容，供有关单位和从业人员参考。

利巴韦林专题讨论会纪要
会议时间： 二○○四年十一月十四日
会议地点： 北京铁道大厦
主 持 人： 略
参会专家：会议邀请了以下专业的专家与会，临床抗感染、临床儿科、临床呼吸科、药理毒理专家
中心人员：业务部领导、相关审评人员
一、会议背景
在审评国内申报的利巴韦林改剂型品种时，经查阅国内外对利巴韦林上市制剂的批准信息以及检索相关文献后发现，利巴韦林在动物实验中具有遗传毒性、生殖毒性和致癌性（详见附件一）。国内外已批准上市的利巴韦林制剂的适应证、用药的安全性警示信息等方面均存在明显的差异（详见附件二、三）。为此申请召开了本次利巴韦林的专题讨论会，以期对利巴韦林这一抗病毒药物有更加全面的认识。
二、会议程序
会议主持人介绍会议议程。医学专业审评员介绍本次专题会的背景及咨询讨论的问题。主要涉及，如何看待利巴韦林在动物试验已显示的安全性问题；如何看待本品的适应症定位；如何评估和看待目前的不良反应情况；如何看待本品需要警示的内容等。
三、会议讨论意见
与会专家就咨询问题和有关问题进行了深入讨论，讨论意见如下：
（一）国外利巴韦林非临床安全性试验结果高度提示其临床用药的安全性隐患
通过回顾文献，与会者一致认为利巴韦林最为突出的安全性问题为动物实验所显示的遗传毒性、生殖毒性和致癌性以及临床应用中发现的溶血性贫血：
1.致突变性：加或不加代谢活化物的细胞突变试验均为阳性。小鼠体内微核试验20－200mg/kg（相当于人1.67－16.7mg/kg）呈阳性。
2.生殖毒性：利巴韦林对雌雄动物均存在生殖毒性，且致畸试验结果为多器官受累。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚胎的潜在毒性。仓鼠单次经口给予利巴韦林剂量为2.5mg/kg或更大，家兔和大鼠的剂量分别为0.3和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程度随剂量的递增而增加。
3.致癌性：大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg的长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。
4.临床应用中已发现利巴韦林可引起溶血性贫血，该不良反应与动物实验结果一致，表明动物实验与人体用药之间具有一定的相关性。某些动物验的结果可以外推到人。
鉴于利巴韦林具有作用于多基因、多靶点的生殖毒性，FDA在已批准的利巴韦林口服制剂中加入了黑框警示，有“利巴韦林禁用于孕妇以及孕妇的男性配偶。女患者和正在用利巴韦林治疗的男性患者的女性配偶在治疗期间和治疗结束后6个月应严格避孕。治疗期间和治疗后6个月内至少应采用两种可靠的避孕方式。”以及“利巴韦林主要的临床毒性是溶血性贫血。利巴韦林治疗伴发的贫血可导致心脏病恶化，可导致致命性和非致命性心肌梗塞。有显著或不稳定心脏病史的患者不应用利巴韦林治疗。”的内容。
此外，虽然临床应用中尚未证实，但动物实验已显示利巴韦林具有心脏毒性，可导致免疫损害。
（二）在国内不同临床专业中的应用回顾和讨论
1.儿科：国内利巴韦林在儿科的应用较多。二十世纪六、七十年代国内将利巴韦林用于治疗腺病毒肺炎，发挥过一定的治疗作用。虽然自二十世纪80年代后腺病毒基因型发生了变化，其毒力较过去明显减弱，但目前国内儿科临床在注重合理使用抗生素的情况下，较多地选择性应用利巴韦林制剂。值得注意的是，利巴韦林制剂在儿科临床广泛应用的同时，广大儿科医师对利巴韦林的潜在不良反应认识不足。为此，应加强对儿科医师和患者的宣传。目前尚缺乏充分的儿科患者使用利巴韦林制剂的不良反应监测数据。
结合现有可检索到的文献，建议利巴韦林制剂限用于危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。
2.传染科：目前临床主要应用于如下两个适应证：
（1）流行性出血热：国内临床已将利巴韦林用于治疗流行性出血热，疗效基本肯定。发热4天内早期用药后，可以减少患者在病毒血症期的死亡率。流行性出血热的病毒血症期持续时间较短，使用利巴韦林时间亦短，目前尚未见严重不良反应的报道。
（2）慢性丙型肝炎：国内目前将利巴韦林制剂用于治疗慢性丙型肝炎的情况基本与国外一致。其差别主要为国内患者的用药剂量大多低于国外推荐剂量。目前根据患者的耐受情况给药，临床剂量为≥11mg/kg。国内临床使用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎尚未很好地进行不良反应监测。
3.呼吸科
从参会专家提供的情况可知，目前国内大型综合医院的呼吸科基本未将利巴韦林用于治疗成人患者。但国内已批准上市的各种剂型利巴韦林制剂的说明书均推荐其用于成人患者，国内为数众多的基层医院的用药情况尚不清楚，不能排除药物滥用的可能。
（三）国内临床应用中对利巴韦林安全性的认识
国内上市的利巴韦林制剂说明书中无安全性警示的内容，临床医师也缺乏相应的认识，因此国内在各个临床领域中应用利巴韦林时均未进行完善的不良反应监测。目前在临床应用中仅观察到部分近期不良反应，如溶血性贫血等，但应用利巴韦林后给患者可能带来的远期不良反应尚不清楚。
（四）专家对目前申报的新剂型的讨论意见
与会专家一致认为，鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型。
四、处理意见
本次会议对利巴韦林的认识达成了共识。目前中心已根据会议情况提出相应的处理建议。

FDA在利巴韦林的说明书中以黑框警示的形式提示：
口服制剂：利巴韦林主要的临床毒性是溶血性贫血。利巴韦林治疗伴发的贫血可导致心脏病恶化，可导致致命性和非致命性心肌梗塞。有显著或不稳定心脏病史的患者不应用利巴韦林治疗。
在所有的暴露的动物种属中均已证实利巴韦林显著的致畸和胚胎毒性。另外，利巴韦林多剂量给药时半衰期为12天，可在非血浆成分中存在长达6个月。利巴韦林禁用于孕妇以及孕妇的男性配偶。女患者和正在用利巴韦林治疗的男性患者的女性配偶在治疗期间和治疗结束后6个月应严格避孕。治疗期间和治疗后6个月内至少应采用两种可靠的避孕方式。
雾化吸入剂VIRAZOLE：不适用于成人。医师和患者应知晓利巴韦林在啮齿动物中可引起睾丸损害，在已进行的所有动物种属的充分的研究中可引起致畸作用。
（2）在国内已批准上市的一些说明书的【药理毒理】部分已明确注明利巴韦林的重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性：“重复给药毒性：小鼠、大鼠和猴在经口给予本品剂量为30、36和120mg/kg，给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。
遗传毒性：本品浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物的条件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纤维细胞）和L5178Y（淋巴瘤）的细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml，在加入代谢活化物的条件下，对L5178Y细胞的突变率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核试验结果提示，静脉注射本品剂量范围为20-200mg/kg时，具有诱裂作用。在显性致死试验中，大鼠腹腔注射本品剂量范围为50-200mg/kg，连续5天，未见有致突变作用。
生殖毒性：雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口给予本品剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸损伤（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生殖能力进行研究。不同种属的动物研究已证实本品有明显的致畸和/或杀胚胎的潜在毒性。仓鼠单次经口给予本品剂量为2.5mg/kg或更大，家兔和大鼠的剂量分别为0.3和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程度随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。本品引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据体表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠经掺食给予本品剂量为16-200mg/kg的长期研究结果提示，本品可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这些试验证实，给予本品剂量分别为20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与本品长期给药有关。”
2.代谢特点：
利巴韦林口服吸收后在成人和儿童中的生物利用度为33－45％。β相半衰期约为2h，但也出现一个延长的18－36h的消除半衰期。利巴韦林三磷酸盐浓度在红细胞和血浆中的比值为40：1或更高，此后红细胞浓度逐渐下降，表观半衰期（apparent T1/2）为40天。
人、大鼠、恒河猴的研究显示，利巴韦林蓄积于红细胞，在人的红细胞中大约4小时达平台期。系统给药研究显示，利巴韦林可持续存在于人的循环红细胞中。


FDA和EMEA已批准上市的利巴韦林制剂及其适应证
1.美国FDA目前批准的利巴韦林制剂包括口服制剂和雾化吸入剂（需经专门的装置给药）：

（1）片剂、胶囊、口服液的适应证为：与INTRON A （重组α－2b干扰素）联合用于治疗3岁和3岁以上未曾使用α干扰素治疗过的代偿性肝病或18岁和18岁以上使用α干扰素治疗复发患者的慢性丙型肝炎。
（2）雾化吸入剂（需经专门的装置给药，商品名：VIRAZOLE）的适应证为：用于治疗住院婴儿和幼儿由呼吸道合胞病毒所致的严重下呼吸道感染，为达到疗效可能需要早期治疗。
VIRAZOLE仅用于严重的RSV下呼吸道感染。绝大多数婴儿和幼儿的RSV感染是轻度、自限性的，且不需要住院或抗病毒治疗。
许多轻度下呼吸道受累的儿童需要短期住院，随后需要全程雾化吸入VIRAZOLE（3－7天），不应用药物治疗。因此应根据RSV感染的严重程度决定是否用VIRAZOLE治疗。
基础状况（如早产、免疫抑制或心肺疾病）可增加RSV感染临床表现和并发症的严重程度。
只有医师和熟悉这一给药模式的专业人员并使用专用的呼吸机方可在需要呼吸机辅助呼吸的患者中使用VIRAZOLE。
2.欧盟EMEA批准上市的利巴韦林制剂及其适应证：
欧盟EMEA目前批准的利巴韦林制剂仅有片剂（商品名Rebetol），其适应证为：仅与α－2b干扰素联合用于治疗慢性丙型感染，Rebetol不能单独用药。

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2010-9-8 13:38 上传

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我们医院对于感冒患者还习惯于用利巴韦林抗病毒.现可以更明确向他们讲明不可以用的理由.

这么好的资料怎么才发现呢

比国家局发布的药物警戒详细多了，谢谢分享！

下下来看看   我们医院感冒，支气管炎，肺炎常用利巴韦林

感冒常用利巴韦林，本来以为还是先进的理念呢

二○○四年十一月十四日 的会议纪要，为何现在才发？

回复 1# mycylzd


    请教：儿科抗病毒，用哪种药安全些呢？谢谢

VIRAZOLE仅用于严重的RSV下呼吸道感染。绝大多数婴儿和幼儿的RSV感染是轻度、自限性的，且不需要住院或抗病毒治疗。
许多轻度下呼吸道受累的儿童需要短期住院，随后需要全程雾化吸入VIRAZOLE（3－7天），不应用药物治疗。因此应根据RSV感染的严重程度决定是否用VIRAZOLE治疗。

临床医生也该好好学习

谢谢9楼的资料和观点