复杂性铜绿假单胞菌脓毒症

复杂性铜绿假单胞菌脓毒症

中国医学论坛报 2015-07-04

铜绿假单胞菌属非发酵革兰阴性杆菌，在自然界广泛存在，是人类条件致病菌，破坏人体正常防御机制，导致机体免疫功能低下易致本菌感染，严重者可导致脓毒症。

铜绿假单胞菌由于自身结构及抗菌药物诱导作用，该菌很容易发生耐药，并且随着抗菌药物的广泛应用，其耐药情况日趋严重。

铜绿假单胞菌脓毒症是临床严重的全身性感染，病情重，进展快，临床可选择的敏感抗菌药物有限，导致了铜绿假单胞菌脓毒症治疗困难，病死率较高。通过回顾本例，加强对铜绿假单胞菌脓毒症的认识。

病史摘要与诊疗过程

入院经过

患者，男，40岁，浙江人。因“食道异物术后反复发热6个月余”，于2015年1月16日至复旦大学附属华山医院感染科入院治疗。

患者于2014年6月27日进食鸭骨后胸痛至当地医院就诊，因食道异物、食道穿孔、纵隔脓肿于2014年7月3日行全麻下食道支架置入+空肠营养管留置+胸腔镜下纵隔感染清创引流+右侧胸腔积液清除术+左侧胸腔闭式引流术，并以左氧氟沙星0.5qd+亚胺培南西司他丁钠1.0g q8h联合抗感染治疗，术后转入重症监护病房(ICU)，气管插管呼吸机辅助呼吸，术后患者持续发热(最高40℃左右)，伴畏寒寒战、咳嗽咳痰，调整抗感染方案为亚胺培南西司他丁钠联合替考拉宁治疗，并行气管切开呼吸机辅助通气，但患者仍反复寒战高热。

于2014年7月27日再次行颈部、纵隔感染清创引流术+左侧胸腔引流术，术后先后以头孢哌酮钠舒巴坦钠、左氧氟沙星、亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、卡泊芬净、伏立康唑、替考拉宁、替加环素抗感染治疗，并辅以局部冲洗引流，患者逐渐脱机、拔除气管插管，气切切口愈合，2014年9月13日起体温平，9月19日出院。

出院后10天复查时发现，丙氨酸氨基转移酶(ALT)1172U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)703U/L，总胆红素24.9μmol/L，HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，HBV-DNA3.5×105IU/ml。遂入当地医院予恩替卡韦抗病毒及保肝治疗。

住院期间，10月5日患者再次出现发热，体温最高39℃左右，伴畏寒、寒战，不伴咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急等，急查血常规：白细胞13.7×109/L，中性粒细胞77.6%。

10月9日血培养回示，铜绿假单胞菌(敏感菌)。先后予左氧氟沙星、亚胺培南西司他丁钠、头孢他啶抗感染治疗。患者仍有高热(高峰39℃左右)。

10月22日，患者突发嘴角歪斜，口齿不清，数分钟后自行好转。

头颅磁共振成像(MRI)：右侧额叶皮层下散在斑片状异常信号，首先考虑炎症性病变，不除外肿瘤性病变；胸椎MRI：T12、L1椎体、椎旁及椎间隙改变(图1)。当日调整亚胺培南西司他丁钠用法为0.5q6h抗感染治疗，患者体温仍未控制。

图1胸腰椎MRI：T12、L1椎体、椎旁及椎间隙改变       

10月29日腰穿提示，脑脊液常规检验(CSF)生化无异常，CSF培养示鲍曼不动杆菌。血培养仍为铜绿假单胞菌，头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、妥布霉素、阿米卡星、多粘菌素B、庆大霉素、头孢他啶敏感。改予头孢哌酮舒巴坦4.5q12h+阿米卡星0.4qd抗感染治疗。患者体温峰值下降。

11月5日因发热转诊于华山医院北院，当时入院查体，未见眼睑有淤点淤斑，但在左手指尖及双足底可见淤点淤斑，未闻及心脏杂音。为排除感染性心内膜炎可能，先后3次行心超检查，均未见瓣膜赘生物，入院后调整抗感染方案为哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g ivgtt q6h、异帕米星400mg ivgtt qd、环丙沙星400mgivgttq12h。

治疗50天，期间患者体温波动于37.4℃～37.8℃，偶尔达38℃以上，峰值最高为38.3℃。但血培养反复培养出铜绿假单胞菌，由最初敏感菌逐渐变为碳青霉烯耐药菌。

2015年1月6日，依据药敏结果加大抗感染药物用量：环丙沙星400mg q8h，哌拉西林他唑巴坦4.5gq6h，异帕米星800mg qd治疗。体温基本控制在38℃以下。

2015年1月15日，患者诉胸闷心慌、气促、恶心呕吐，血压122/82mmHg，心率110次/分，听诊双肺散在湿??音，按心衰对症处理，好转，为进一步诊治，于1月16日转入我科治疗。

既往史及个人史

慢性乙型病毒性肝炎20余年。高血压史5年余，以硝苯地平控释片、卡托普利降压治疗，血压控制在120/60mmHg左右。糖尿病史5年，以阿卡波糖、二甲双胍治疗，空腹血糖6～7mmol/L，餐后血糖7～8mmol/L。曾于2015年1月15日因贫血输“B”型血，400ml。吸烟史：吸烟30年，平均20支/日，未戒烟。

入院查体

体温37.8℃。神志清，精神欠佳，贫血貌，全身皮肤、巩膜无黄染，双侧睑结膜可见散在淤点淤斑，睑结膜苍白(图2)。手心、足底可见淤点淤斑(图2)，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，无抵抗。颈前可见长约8cm手术疤痕，及直径约1cm瘢痕。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性??音。主动脉听诊区可闻及病理性杂音。腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肝肾脏无叩击痛。关节无畸形，双下肢无水肿。病理反射未引出。

图2下眼睑苍白，瘀点瘀斑；足底见瘀斑

入院诊治经过

入院后积极抽取血培养、完善相关检查，并给予抗感染治疗，但次日凌晨患者出现意识障碍，上午8点钟呈昏迷状态。

查体发现，双侧瞳孔缩小，对光反射迟钝。睑结膜淤点淤斑较入院时增多，贫血貌，手心、足底淤点淤斑增多。颈软，无抵抗。双肺呼吸粗，可闻及双肺弥漫细湿??音。心率90次/分，主动脉听诊区可闻及明显杂音。病理反射未引出。急诊头颅CT检查：右侧小脑半球可见片状低密度灶，右侧额叶结节状高密度影，幕上脑室扩大，脑沟增宽(图3)。

因患者大面积脑梗，在抗感染基础上须行抗凝治疗，但若行抗凝治疗，大面积脑梗易使颅内压升高导致脑疝，继而会丧失颅内减压手术机会，因此与家属沟通后，神经外科行Ommaya囊置入术以达到降低颅内压目的。

术后48小时复查头颅CT，见右额颞叶及双侧小脑、脑干片状异常密度区，范围较前扩大(图4)。同时行肺部CT(图5)检查示：心脏增大，肺门影扩大，静脉淤血，提示有心衰表现。

        

图4头颅CT（2015年1月22日）：右额颞叶及双侧小脑、脑干片状异常密度区，范围较前扩大

图5肺部CT（2015年1月22日）：心脏增大，肺门影扩大，静脉淤血表现   

术后患者体温高达41.4℃，先后6次血培养均为铜绿假单胞菌，逐渐由碳青霉烯类药物耐药至泛耐药(仅庆大霉素敏感)，虽给予哌拉西林钠他唑巴坦钠、利奈唑胺、阿米卡星、磷霉素联合抗感染，体温高峰仅能降至39℃，患者始终处于深度昏迷状态，1月26日出现间停呼吸，自动出院。

临床关键问题思考

1.患者自进食鸭骨头嵌顿在食道，造成食道穿孔、纵隔脓肿之后，持续感染，经历多次清创手术及针对敏感菌应用抗感染治疗，体温始终控制不佳，6个月来反复发热，即便应用抗感染治疗，体温短期能降至正常，很快又出现发热，每次发热都能培养出铜绿假单胞菌，最终因铜绿假单胞菌脓毒症死亡。

为什么感染如此顽固，细菌屡屡清除不彻底?整个诊治过程中，抗感染治疗似乎有效，但总是不彻底，细菌总能“死灰复燃”，是否存在局灶感染?

因为患者在外院诊治时，就存在手掌、足底淤点淤斑等阳性体征，因此高度怀疑有感染性心内膜炎的可能，但做过3次经胸壁超声心动图，均未见到赘生物形成，那么是否就可以排除感染性心内膜炎的可能了呢?当然不能，众所周知，经胸超声心动图敏感性只有40%~60%，而经食道超声心动图敏感性高达90%~100%，但很遗憾，患者HBsAg阳性，曾前往几家医院均不为其做经食道超声心动图。

患者入住我院后，新出现的阳性体征有双侧眼睑淤点淤斑，手掌、足底淤斑显著增多，新出现主动脉瓣听诊区病理性杂音，持续血培养阳性，虽然因深度昏迷未行心超检查，但存在感染性心内膜炎是确凿无疑的。那么，是否仍存在其他局灶感染?病程中，患者曾行胸腰椎磁共振成像(MRI)检查，发现T12、L1椎体、椎旁及椎间隙改变，考虑也存在椎体、椎旁局灶感染。

2.持续存在铜绿假单胞菌菌血症，除了用存在局灶感染解释之外，也与疾病病因有关。

患者的疾病起因是异物导致食道穿孔，之后又经历食管支架的放取、纵隔清创、胸腔引流等侵入性操作，并2次出入重症监护病房(ICU)，有气管插管经历，估计皮肤、黏膜，尤其是消化道黏膜始终有创面存在，铜绿假单胞菌持续自黏膜创口入血，造成持续菌血症。

3.患者入院后很快出现昏迷，昏迷原因考虑大面积脑梗塞，那脑梗塞原因是什么?结合患者高热、持续菌血症的病史，考虑脑梗的原因仍是感染导致的。那感染的原因是什么?是铜绿假单胞菌导致的迁徙性损害?还是感染性心内膜炎菌栓脱落导致?

首先，我们来复习下大脑血供，脑底部有由颈内动脉和椎动脉的分支组成的脑底动脉环(Willis环)，分为前循环和后循环。其次，本患者头颅CT(图4)提示大脑中动脉及大脑后动脉供血区均出现梗塞，在短时间内前循环和后循环同时梗塞，只能用菌栓自心脏脱落，分别经颈动脉和椎动脉阻塞大脑前后循环来解释。但患者的感染性心内膜炎的成因也是铜绿假单胞菌脓毒症，脓毒症造成全身多处迁徙性损害，迁徙病灶累及心脏、脑、骨、椎旁组织，进一步导致感染控制困难。

翁心华教授点评

本患者持续菌血症的原因在于铜绿假单胞菌自黏膜或皮肤创口持续进入，而铜绿假单胞菌脓毒症引起全身多处迁徙性损害，尤其造成心内膜炎和骨组织的局灶感染，而心内膜上的赘生物脱落，造成大面积脑梗，加重了病情。

整个病程中，铜绿假单胞菌从最初的敏感菌，到碳青霉烯耐药菌，直到最后的泛耐药菌，体现了达尔文的适者生存原则，有微生物就有耐药性，有抗菌药就会出现耐药性，本例患者的耐药应属于获得性耐药。铜绿假单胞菌脓毒症是临床严重的全身性感染，病情重、进展快。国外报告，铜绿假单胞菌脓毒症病死率在21%～42%，高于金黄色葡萄球菌脓毒症，而泛耐药铜绿假单胞菌脓毒症死亡率更高。

背景知识介绍

铜绿假单胞菌(Pseu domonasaeruginosa，P.ae ruginosa，PA)是一种常见的条件致病菌，属于非发酵革兰阴性杆菌。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5～1.0μm，长约1.5～3.0μm，一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。PA为专性需氧菌，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素。

PA是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。完整皮肤是天然屏障，即使有PA的存在，产生活力较高的毒素亦不能引起病变，当机体免疫功能低下时，可引起严重的甚至是致死的感染。

PA感染的流行病学PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加;二是耐药率居高不下。

中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005-2012年，综合性教学医院PA的分离率占革兰阴性菌的11.6%～16.9%，居第2～5位。2013年的资料收集了国内主要地区16所教学医院临床分离株共84572株，其中PA的分离率占革兰阴性菌的13.4%。

美国一项针对ICU内革兰阴性杆菌耐药性的大规模调查显示，PA是ICU最常见的革兰阴性杆菌，占所有分离株的23%(8244/35790)。另一项在美国10个州进行的医疗相关感染流行病学调查显示，PA分离率占所有病原菌的第6位，最常见于肺部感染，此外还可导致手术部位感染、胃肠道感染、泌尿系统感染和血流感染。

PA是临床最常见的多重耐药(MDR)和泛耐药(PDR)致病菌之一，耐药率始终居高不下，其耐药机制涉及多个方面，主要有产生灭活酶，膜通透性下降，靶位改变，细菌生物被膜形成等原因。

2013年中国CHINET细菌耐药性监测的数据显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为27.1%和25.1%;对多粘菌素B和阿米卡星的耐药率分别为0.7%和11.0%，对两种酶抑制剂、环丙沙星和头孢吡肟的耐药率<20.0%。

荷兰一项研究显示，2008年ICU所分离的PA对碳青霉烯耐药率为8.3%，至2010年该数据升高至17%。美国的一项研究对217所医院的样本进行了分析，结果显示，2000-2009年，MDR PA的分离率在肺炎患者中从10.7%升至13.5%，在血流感染患者中从19.2%升至21.7%。

PA感染的临床表现PA感染常见表现为医院获得性肺炎(hospital ac quired pneumonia，HAP)和血流感染(blood-stream infection，BSI)。HAP患者，尤其是在呼吸机相关性肺炎患者中，PA是最常见的致病菌之一。

当住院患者(尤其是使用呼吸机患者、原有肺部慢性疾病的患者)出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能。

PA血流感染多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征或弥散性血管内凝血等。在严重全身感染时，炎症标志物(如内毒素和降钙素原)可以出现升高。

PA感染的危险因素PA感染的患者多有危险因素，常见的包括：皮肤黏膜发生破坏(气管插管、机械通气、留置中心静脉)，免疫功能低下(激素、放化疗、慢性结构性肺病)，长期住院(尤其是长期住ICU)，曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或含酶抑制剂青霉素等抗菌药物而致菌群失调。

当患者存在这些危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA感染的机会更多。

韩国一项对202例PA血流感染患者的回顾性研究显示，PA所致血流感染的死亡率可高达42%。多因素回归分析显示，激素治疗、多种病原菌感染、院内感染、察尔森(Charlson)基础疾病权重指数较高和ICU患者是PA血流感染导致死亡的高危患者。

欧洲一项多中心回顾性研究显示，对PA感染的呼吸机相关肺炎(VAP)患者而言，收治入ICU后48h内缺少生命支持、延误诊断以及耐药PA感染，是导致患者死亡的危险因素。

PA的定植与感染PA在患者呼吸道内存在较高的定植率，如何区别培养阳性的PA是定植还是感染，是临床上面临的一个难题。

PA所致HAP很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本。呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及支气管肺泡灌洗液等PA培养阳性，必须慎重评估其临床意义。

首先要正确采集标本，需要注意标本的正确留取方法，把握标本质量，并进行细菌定量。结合患者的临床症状、体征和影像学表现，以及有无PA感染的危险因素综合判断。

PA感染治疗原则PA感染的治疗应该遵循以下原则：①选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗;②根据药代动力学(PK)/药效学(PD)理论选择正确的给药剂量和用药方式;③充分的疗程;④消除危险因素;⑤重视抗感染外的综合治疗。

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