磷霉素氨丁三醇散在泌尿系感染中应用

磷霉素(Fosfomycin)是一种较老的抗生素。
1967年首先由美国MSD和西班牙CEPA公司从链霉菌的发酵液中培养提取获得的一种广谱抗生素。
1975年，磷霉素钠、磷霉素钙在欧洲率先上市；
1980年，磷霉素钠在日本上市；早期生产工艺产量低、纯度差，体外试验抗菌活性弱，因此未被临床所重视。
直到1983年Andrews发现若在常规标准的培养基中加入葡萄糖-6-磷酸（G-6-P），类似于体内环境则磷霉素的抗菌活性大大增加。
1986年，磷霉素钠、磷霉素钙在中国上市；
1989年，磷霉素氨丁三醇首先在西班牙上市；
1996年，美国FDA批准磷霉素氨丁三醇在美国上市；
1993年，磷霉素氨丁三醇在中国上市，目前山西仟源、东北制药集团、华纳三家国内企业拥有制剂批文。
国内早在1972年就合成了本品，当时仅用于轻型感染，未收到应有的重视。
当时应用剂型有注射剂（钠盐）及片剂（钙盐）。由于钙盐生物利用度很低，故口服剂型疗效不佳。
多年来仅注射剂型在临床有应用，未对其有正确定位与认识。
随着磷霉素临床药理知识发展及磷霉素氨丁三醇问世，人们对其有了新的认识。
尿路感染特别是女性最常见的细菌感染，国外研究表明大约50%妇女一生中会发生≥1次尿路感染，其中25%的女性在首次尿路感染后6个月内会再次复发。尿路感染最常见的致病菌为大肠埃希菌，2010年中国CHINET细菌耐药性监测网对10省市14所大型医院分离出9301株尿液标本中监测的主要细菌为大肠埃希菌占48.9%、克雷伯杆菌占8.7%、肠球菌占22.1%、铜绿假单胞菌占3.8%。由于不合理的使用抗菌药物，大肠埃希菌、克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌易产生超广谱酶（ESBLs）菌株，造成对多种抗菌药的耐药性。
    从尿路分离的大肠埃希菌对磺胺类、β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药耐药率逐年增加，但对磷霉素的敏感性一直保持在99%左右。说明磷霉素用于临床多年并未发现耐药性增加。
2010年美国和欧洲一些国家治疗女性急性非复杂性尿路感染治疗指南中把SMZ/TMP、呋喃妥因、磷霉素氨丁三醇列为一线药物，但中国大肠埃希菌对SMZ/TMP的耐药率很高，而大肠埃希菌对磷霉素的耐药率非常小，且磷霉素与其它抗生素间不存在交叉耐药性；磷霉素氨丁三醇口服吸收后转化为磷霉素，不被代谢，以原型从尿中排出，因此尿中浓度高。总之，上述原因导致磷霉素又开始受到人们的重视。
临床上长期惯用的磷霉素制剂是------注射用的磷霉素钠粉针剂和供口服的磷霉素钙片剂或胶囊；这些制剂存在一定的缺点，影响了磷霉素的应用。
    静脉制剂常呈碱性，对人体刺激大，特别在大剂量滴注时，易引起静脉炎。磷霉素钙其口服生物利用度低，吸收率与血药浓度均较低，影响其疗效。
    近年来通过加适量赋形剂，使制剂的酸碱度从PH9.0--10.5降至6.5--8.5，且生物利用度得到提高，而效价保持不变，这就是磷霉素氨丁三醇。
磷霉素氨丁三醇是意大利Zambon公司最早研制开发的水溶性磷霉素盐，系磷霉素的氨丁三醇盐。
    该盐具有水溶性好、口服吸收快、生物利用度高等特点，临床上用于治疗泌尿系统感染，其疗效独特。
    该药于1988年首先在意大利上市，商品名为Monuril。国内东北制药总厂最早研制，1993年获得新药证书。
磷霉素的非抗菌机制：
增强机体免疫机能
抗无菌性炎症和抗过敏，抑制炎症因子的产生，加速细菌的清除
稳定和保护肾小管上皮细胞溶酶体膜，可抑制溶酶体对具有耳肾毒性药物的摄取以及在细尿管中的蓄积
降低内耳卵圆窗膜的通透性，阻止药物进入内耳损伤毛细胞
磷霉素是器官移植术预防感染的理想抗菌药物
磷霉素抗菌作用机理：
磷霉素分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，与丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，干扰细菌胞壁黏肽合成的第一步，抑制后续反应，从而发挥杀菌作用。本品仅作用于细菌胞壁，人类细胞无此靶位而不受影响，可用于孕妇、儿童和老年患者。磷霉素对大肠埃希菌和奇异变形杆菌有较长的抗生素后效应（3.4-4.7小时）。Marchese与徐志豪等分别在体外实验中证实，磷霉素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的生物膜形成具有抑制作用。
磷霉素抗菌作用示意如下图：不知啥原因，图片粘不过来，   细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。
   磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎 不与其它药物产生交叉耐药。

磷霉素体外抗菌活性：Mohnarin2010年度报告磷霉素低耐药率
磷霉素的协同增效机理：磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，可因破坏细菌外层结构或改变被联用药物进入菌体途径, 使后者在菌体内易于富集, 从而出现良好的协同作用。      
扫描电镜观察结果提示, 即使浓度低于MIC时，磷霉素也可使细菌细胞肿胀变形,提高细菌细胞壁通透性,增加其他抗菌药物进入细菌体内的量,获得协同或相加的抗菌疗效。
可与磷霉素联用增效的抗菌药物文献：
1、磷霉素与14种抗菌药物分别联用的体外抗菌活性研究；
结论：磷霉素与14种抗菌药物分别联用对MRSA具有协同抗菌作用,尤其能够提高头孢唑林、阿米卡星、氧氟沙星对MRSA的杀菌速度。
2、磷霉素与五种氨基糖苷类抗菌药物对20株铜绿假单胞菌的联合药敏研究；
结论：磷霉素与氨基糖苷类抗菌药物联合用药后,对铜绿假单胞菌表现为协同作用和相加作用,并以协同作用为主,无关作用较少,更无拮抗作用。
3、磷霉素与氨基糖苷类药物对铜绿假单胞菌生物被膜的联合效应及对氨基糖苷类药物肾毒性的影响；中国人民解放军军医进修学院，2007硕
结论:通过以上研究发现磷霉素与氨基糖苷类药物联用对铜绿假单胞菌生物被膜形成的抑制和杀菌活性具有显著增效作用,且磷霉素可减轻氨基糖苷类药物致肾毒性作用。
4、磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及高耐药铜绿假单胞菌的耐药性研究；
结论：磷霉素是治疗MRSA和高耐药铜绿假单胞菌感染的敏感药物。
5、4种不同抗菌药物与磷霉素联用对耐甲氧西林葡萄球菌体外抗菌活性的影响；
[结论]头孢唑啉、红霉素、阿米卡星、氧氟沙星分别与磷霉素联合均具有协同抗菌作用,能降低对MRS的MIC.
磷霉素氨丁三醇安全性：不良反应以腹泻为主，无严重不良反应事件出现，80%的不良反应都是轻度的，无需采取任何治疗措施，仅一例患者因不良反应停药。
磷霉素可降低其他药物毒性（临床证实），作用机理：磷霉素（2-4g/d）具有稳定肾小管溶酶体膜的作用，抑制上述药物在肾小管的蓄积，从而降低其肾毒性。
特殊人群用药，尽管国内的说明书中没有写明儿童、孕妇及老年人的用药情况，但我们可以从大量的国外文献及指南中获知，这个品种可以安全应用于儿童、孕妇及老年人。
欧洲指南推荐磷氨用于孕期急性膀胱炎及孕妇无症状菌尿。
中国指南同样推荐磷霉素单剂用于妊娠期的单纯性尿路感染。


磷霉素氨丁三醇体外抗菌活性监测研究报告
李耘  郑波  吕媛*


北京大学第一医院临床药理研究所（北京大学临床药理研究所）

磷霉素为广谱抗菌药物，磷霉素通过抑制丙酮酸UDP-NAG转移酶而阻止细胞壁合成，从而达到杀菌作用。本研究比较了磷霉素氨丁三醇与其他抗菌药物对2009-2010年中国临床分离病原菌的体外抗菌活性。  
研究目的：
      评价磷霉素氨丁三醇对2009-2010卫生部全国细菌耐药中心监测项目中所收集菌株的外抗菌活性。
对照药：
       苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢西丁、头孢呋辛、头孢曲松、美罗培南、他唑巴坦、克拉维酸、阿米卡星、米诺环素和克林霉素购自中国药品生物制品检定所；头孢哌酮、舒巴坦和利奈唑胺为辉瑞公司产品；左氧氟沙星为日本第一制药三共公司产品；头孢噻肟和头孢他啶为深圳九新药业有限公司产品；头孢吡肟和氨曲南为中美上海施贵宝公司产品；亚安培南为默沙东公司产品；环丙沙星为上虞京新药业有限公司产品；莫西沙星为拜耳公司产品；利福平和多粘菌素为Sigma公司产品；万古霉素为礼来公司产品；替考拉宁为塞诺非安万特公司产品；SMZ和TMP为山东淄博新达制药厂产品。其中复方制剂氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦的配比均为2:1，SMZ/TMP为19:1，哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦浓度恒定为4mg/L。

标准菌株：
      金黄色葡萄球菌ATCC29213，粪肠球菌ATCC29212，大肠埃希菌ATCC25922，大肠埃希菌ATCC35218，铜绿假单胞菌ATCC27853。
临床分离菌株：
      2009-2010卫生部全国细菌耐药中心监测项目所收集菌株。
1. 17种抗菌药物对葡萄球菌的MIC结果（表1-3）
      金黄色葡萄球菌对磷霉素氨丁三醇耐药率为4.0%，头孢西丁耐药率为51.6%。MSSA对磷霉素氨丁三醇的耐药率为0，MRSA对磷霉素氨丁三醇的耐药率为7.7%。表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌和其他葡萄球菌对磷霉素氨丁三醇的耐药率分别为12.2%、6.9%、7.2%和23.6%。
2. 13种抗菌药物对肠球菌的MIC结果（表4）
      粪肠球菌和屎肠球菌对氨苄西林的耐药率分别为17.3%和84.5%，对磷霉素氨丁三醇耐药率分别为1.8%和1.0%。
      尿分离粪肠球菌和屎肠球菌磷霉素氨丁三醇耐药率分别为5.7%和4.1%。对于左氧氟沙星耐药粪肠球菌和屎肠球菌，磷霉素氨丁三醇耐药率分别为11.8%和4.3%。

3. 20种抗菌药物对肠杆菌科细菌的MIC结果（表5-12）
       大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对磷霉素氨丁三醇耐药率分别为4.7%和4.9%。大肠埃希菌ESBLs阳性率为68.8%，ESBL阳性和阴性大肠埃希菌对磷霉素氨丁三醇的耐药率分别为6.2%和1.4%。肺炎克雷白杆菌ESBL阳性率为48.9%，ESBL阳性和阴性肺炎克雷白杆菌对磷霉素氨丁三醇的耐药率分别为7.0%和2.8%。阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷菌属、变形杆菌菌属、摩根菌属和沙门菌属对磷霉素氨丁三醇的耐药率分别为2.9%、0%、0%、1.4%、9.3%、9.1%和0%。
对于左氧氟沙星、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、呋喃妥因耐药大肠埃希菌，磷霉素氨丁三醇耐药率分别为5.0%、6.5%、 6.6%、5.7%、5.9%和11.5%（表7）。
对于尿分离大肠埃希菌，ESBL(+)菌株对磷霉素氨丁三醇耐药率仅为4.6%。左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦和头孢吡肟耐药菌株对磷霉素氨丁三醇耐药率均低于5%（表8）。对于ESBL(-)尿菌株，磷霉素氨丁三醇耐药率仅为3.3%，对其中左氧氟沙星耐药菌株，磷霉素氨丁三醇耐药率仅为2.6%（表9）。
4.抗菌药物对非发酵革兰阴性菌的MIC结果（表13-14）
      铜绿假单胞菌对磷霉素氨丁三醇耐药率为8.5%，对亚胺培南耐药率为23.1%，阿米卡星耐药率为17.6%。
本研究显示，磷霉素氨丁三醇对葡萄球菌和肠球菌显示出很强的抗菌活性，其中MRSA对磷霉素氨丁三醇的耐药率仅有4.0%。肠球菌对磷霉素氨丁三醇的耐药率不足2%。
磷霉素氨丁三醇对肠杆菌科细菌具有很强体外抗菌活性，ESBL阳性大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌对磷霉素氨丁三醇的耐药率不足10%。
本研究中铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率为23.1%，对磷霉素氨丁三醇的耐药率仅为8.5%。
研究显示，磷霉素氨丁三醇具有广谱抗菌活性，且与其他抗菌药物没有交叉耐药性。磷霉素氨丁三醇解决了磷霉素钙口服生物利用度低的缺点，且抗菌谱覆盖常见尿路感染致病菌，可用于尿路感染的治疗。

EAU指南2009年推荐的急性单纯性膀胱炎治疗药物
EAU指南2010年推荐磷霉素氨丁三醇为急性单纯性膀胱炎首选治疗药物
2013版EAU指南━━门诊单纯性尿路感染推荐磷霉素氨丁三醇
2014中国泌尿外科疾病诊断治疗指南、尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）推荐、

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学习，我们医院遴选了这个药，在泌尿系感染中，也发挥了较好的作用！

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