正确认识与合理使用质子泵抑制剂

阅读模式 · 发表于 2015-5-23 09:42:57

正确认识与合理使用质子泵抑制剂

文章来源《中华内科杂志》，作者孙忠实

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPls）的研发与应用开创了药物治疗各种酸相关疾病如消化性溃疡、胃食管反流病（CERD）以及佐林格 - 埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome）的新时代。但随着 PPIs 在临床中的广泛应用，值得关注、探讨的问题日益增多，较为突出的有：PPIs 过度使用与药物的优选、PPIs 与其他药物的相互作用、长期用药的安全性以及药物基因组学与 PPIs 的合理使用等。

迄今美国 FDA 已批准的 PPIs 处方药有奥美拉唑（omeprazole）、埃索美拉唑镁（esomeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑钠（pantoprazole）、雷贝拉唑钠（rabeprazole）、右兰索拉唑（dexlansoprazole）、奥美拉唑速释胶囊以及复方埃索美拉唑镁缓释片（埃索美拉唑镁 + 萘普生）。非处方药系列有奥美拉唑（20mg）、复方奥美拉唑胶囊（含奥美拉唑 40mg 或 20mg+ 碳酸氢钠 1100mg）、兰索拉唑缓释胶囊（15mg）。正在研发的新药有艾普拉唑（ilaprazole），泰妥拉唑（tenatoprazole），以及新型速效的钾离子竞争性酸抑制剂（potassium-competitive acid blockers，P-CABs），又称酸泵拮抗剂（acid pump antagonists，APAs），如 CS-526、索雷普兰（soraprazan）和雷维普兰（raveprazan）。

PPIs 为一类前体药物，化学结构相似，均为吡啶甲基磺酰胺苯并咪唑的衍生物，它们的药物代谢动力学、药效学、适应证和不良反应亦相似。对于常用 PPIs 的临床评价，以 2009 年美国俄勒冈州卫生与科学大学循证医学中心报告的、对 5 种（奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以及雷贝拉唑）7 个规格 PPIs 进行的头对头系统比较与再评价最为科学、翔实。研究者共收集相关报告 3585 篇，排除无效报告 3308 篇，在 277 篇有效报告中，头对头研究 118 个，阳性对照或对比研究 79 个，安慰剂对照研究 17 个，系统分析 21 个，观察性研究 26 个，其他 16 个。结果显示，上述 5 种 PPls 的抑酸效果与不良反应并无显著区别。因此，个体化选择 PPIs 的主要考虑因素是药品的价格和患者的反应。

目前认为各种 PPls 之间的区别主要表现在药物代谢与药物相互作用两个方面。奥美拉唑（＞80%）、埃索美拉唑（＞50%）、兰索拉唑（＞50%）以及右兰索拉唑（＞50%）主要经细胞色素 P450（CYP）2C19 代谢，其次为经 CYP3A4、CYP1A2 代谢；泮托拉唑虽主要经 CYP2C19 代谢，但对其亲和力较小；雷贝拉唑常报告主要为所谓“非酶”代谢，此处“非酶”不是不需要酶，而是非细胞色素 P450 之简称，实际上它主要是经烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）代谢，其次为经 CYP3A4、CYP2C19 代谢。由此可知，受 CYP2C19 影响最大的 PPIs 是奥美拉唑。

值得关注的是，PPIs 不仅是 CYP2C19 的底物，同时也是它的抑制剂（由其代谢产物所致）。对 CYP2C19 的抑制能力由大到小依次为奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑，最弱者为雷贝拉唑、泮托拉唑。因此，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑以及右兰索拉唑与 CYP2C19 的相互作用较多，受 CYP2C19 基因多态性的影响也较大，而雷贝拉唑、泮托拉唑则与 CYP2C19 相互作用较少，受其基因多态性影响也较小。可见在以上 6 个 PPIs 中，奥美拉唑在代谢与药物相互作用方面影响最为突出，如与氯吡格雷合用可使心血管事件的发生风险增加。美国 FDA 公布的资料表明，奥美拉唑可减少 45% 的氯吡格雷活性代谢物产生，从而降低其抗血小板作用 47%，此相互作用发生在两药同时并用或用药间隔＜12h。

近年来，药物基因组学的兴起大大影响到人们对 PPls 疗效与不良反应的认识。其机制是人群中因种族（基因）等的不同，体内代谢 PPIs 的各种药酶呈现出 4 种基因（遗传）多态性：（1）正常代谢型（快代谢型）（extensive metabolizer，EM 或 rapid metabolizer，RM），占整个人群的 75q%～85%；（2）活性缺乏型（慢代谢型）（poor metaholizer，PM），占 5%～10%；（3）超速代谢型（ultra rapid metabolizer，UM），占 1%～10%；（4）中间代谢型（intermediate metabolizer，IM），占 10%～15%，此型对药物的代谢速度介于 EM 与 PM 之间。已知奥美拉唑主要经 CYP2C19 代谢，若患者携带的 CYP2C19 分别为 EM、PM 或 UM，则它们应用奥美拉唑治疗溃疡病的疗效差异会很显著。日本学者 Furuta 等报道，给予 261 例幽门螺杆菌（Hp）感染患者三联根除疗法（奥美拉唑 20mg/d 或兰索拉唑 30mg/d；克拉霉素 200mg，3 次 /d；阿莫西林 500mg，3 次 /d），疗程 1 周。结果显示，Hp 清除率在纯合子快代谢者（homEM 或 EM）仅为 72.7%（95% CI 64.4%～81.8%）；在杂合子快代谢者（hetEM 或 IM）为 92.1%（95%CI 86.4%～97.3%）；在慢代谢者（PM）则高达 97.8%（95%CI 88.5%～99.9%）。

更值得注意的是，在 35 例 Hp 未清除的患者中有 34 例为 EM 携带者。这主要是因为携带 EM 者较 IM 或 PM 者对 PPIs 的代谢清除更快，血药浓度迅速降低，Hp 的清除率相应下降；反之，PM 者对 PPIs 代谢缓慢，血药浓度蓄积增高，Hp 的清除率更佳。临床应根据患者携带的药酶基因多态性不同而适当调整剂量，既防止无效又防止过量中毒。由此可知，如某种 PPIs 不经过基因多态性较多的药酶如 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19 的代谢，其使用就相对更为安全。药物基因组学使医生选药更具个体化。

Ho 等报道了一项回顾性队列研究（2003～2006 年）结果。8205 例急性冠状动脉综合征患者中，5244 例服用 PPIs 加氯吡格雷，全因死亡与发生血栓再住院 1561 例（29.8%）；其余 2961 例仅服用氯吡格雷，全因死亡与再住院 615 例（20.8%），调整的 OR 值（AOR）为 1.25（95%CI 1.11～1.41）。在出院后的随访期，并用 PPIs 组与未并用组相比，发生心血管事件的 AOR 为 1.27（95%CI 1.10～1.46）。研究者认为，PPIs 确可抵消氯吡格雷的抗血小板作用而增加心血管事件风险。

美国 FDA 已于 2009 年 1 月 29 日和 11 月 17 日两次要求相关企业修改说明书，强调“PPIs 中的奥美拉唑而不是其他 PPIs 勿与氯吡格雷并用”。美国心脏病学会基金会（ACCF）/ 美国胃肠病学会（ACG）/ 美国心脏协会（AHA）2010 年推出的关于 PPls 与噻吩吡啶类药物（包括噻氯吡啶、氯吡格雷）并用问题的专家共识中重申，两药可通过竞争 CYP2C19 的代谢而抑制氯吡格雷的活化，从而抵消其抗血小板作用。此外，氯吡格雷与其他 CYP2C19 抑制剂（如帕罗西汀等）并用，亦可显著减弱其抗血小板作用。

尽管 PPIs 已成为药物治疗消化系统疾病的基石，但与其他药物一样，它也是一把双刃剑。近年来美国 FDA 不断发布 PPls 相关安全问题的警戒，包括过去关注甚少的不良反应，如长期（大多数超过 1 年）和（或）高剂量服用 PPIs 可增加心律失常、脊柱与前臂和腕部骨折、院内难辨梭状芽孢杆菌感染、社区获得性肺炎、急性间质性肾炎的发生，以及减少钙、铁、镁、钠、维生素 C、维生素 B12 和外源性甲状腺素的吸收等。

以增加心律失常发生为例，Marcus 等于 2010 年首次报道，病例对照研究表明，与对照组相比，PPIs 使病灶性心律失常（OR=3.6。95%CI 1.2～11.1，P=0.025）、病灶性房性心动过速（OR=4.5，95%CI 1.3～15.7，P=0.018）、右室流出道室性心动过速（OR=3.5，95%CI 0.89～13.9，P=0.074）的发生率增加。校正年龄、性别、种族以及用药数量等因素后，与未用 PPIs 相比，病灶性心律失常的 OR 值仍为 5.2（95%CI 1.4～19.2，P=0.014）。研究表明 PPIs 确可增加病灶性心律失常发生，但研究者也指出需待更多的前瞻性研究对此结果加以确证。

关于 PPIs 所致低镁血症，美国 FDA 已收到 38 例报告，其中至少有 8 例是肯定相关。低镁血症可导致手足抽搐、心律失常和癫痫发作等严重的不良事件。目前尚不明确长期使用 PPIs 导致低镁血症的机制，据认为与长期使用 PPIs 可能减少肠道对镁的吸收有关。

为减少上述不良反应发生，美国 FDA 曾多次发出警告要求临床医师一定要合理使用 PPIs，应用时尽量采取小剂量和短疗程，认为小剂量仍可获得与高剂量同等疗效，不仅不良反应显著减少，且具有重要的药物经济学意义。大量资料证明，PPIs 在服用 6 个月以内是比较安全的。对非处方药的使用，美国 FDA 要求 1 个疗程不超过 14d，1 年内不超过 3 个疗程。

合理使用 PPIs 的首要关键是严格掌握适应证。早在 2008 年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师勿过度处方 PPIs，文中指出，25%～70% 的 PPIs 处方适应证掌握不当，其中＞90% 是用于消化不良患者，专此一项全球每年增加不必要的支出高达 20 亿英镑。英国 Batuwitage 等对一家基层医院进行的前瞻性调查显示，在 271 例住院患者中有 66 例（24%）处方了 PPls 治疗，其中 36 例（55%）属处方不适当。美国 Nardino 等报道，在 226 例住院患者中，54% 患者处方了包括奥美拉唑在内的抑酸制剂，经分析有 65% 是非适应证处方用药。澳大利亚 Naunton 等的回顾性研究显示，200 例老年患者使用 PPls 的疗程平均长达 450d，其中用于急性胃出血占 20.9%，严重难治性溃疡性食管炎占 17.3%，轻，中度胃食管反流病占 17.3%，难治性胃十二指肠溃疡占 11.7%，而高达 39.6% 的患者却是在所谓“其他”适应证处方使用的。

其次，应告知患者在用药过程中仔细观察不良反应，如头痛、头晕、恶心、腹泻、腹痛、疲劳、皮疹、瘙痒、便秘、焦虑、抑郁等，并及时反馈给医生。长期应用 PPIs 时应关注上述诸多不良事件的发生，如遇久治不愈或突发严重不良反应等情况，应考虑是否存在药物相互作用或药物基因组学差异的影响，必要时可检测患者的药酶基因多态性。当然，是否正确服用 PPIs 也是治疗成败的重要一环，由于 PPIs 是前体药物，其 60%～70% 的活化出现在餐后，即质子泵最活跃之时，只有约 5% 出现在空腹时，故 PPIs 的最佳服药时间是餐前即服。只有奥美拉唑例外，应在餐前 1h 服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达 33%～50%。